重新焕发活力 诺华Arzerra降低复发性多发性硬化症年复发率

原创：知行

近日，Novartis在ECTRIMS会议上宣布ofatumumab治疗复发性多发性硬化症的2项III期临床取得积极结果，与常规疗法Aubagio相比，ofatumumab组患者年复发率分别降低50.5%和58.8%，疗效显著。Novartis预计2019年年底递交ofatumumab的上市申请，预计在2020年获批，重新定义这款CD20抗体。

本次临床数据的公布给Roche带来不小的压力，因为Roche也有一款同类型治疗多发性硬化症的CD20抗体，Ocrevus。Novartis数据公布当天，Roche也放出了Ocrevus长达6年的3项III期临床长期数据，早期持续用药Ocrevus可以降低多发性硬化症的残疾进程，降低42%使用轮椅的风险。

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性疾病，患者的免疫系统攻击保护神经的髓鞘，导致大脑与身体其它部位的信息交流受阻，疾病进展表现为身体机能和认知功能的损失。MS主要有三种类型：复发缓解型（RRMS）、继发性进展型（SPMS）和原发性进展型（PPMS），超过80%的RRMS患者会发展成SPMS患者。

Novartis一直是中枢神经系统疾病的领导者，其在MS领域具有多款重要产品，例如重组干扰素β-1b产品Extavia、首款上市的ISP抑制剂Gilenya、最近获批的治疗继发性进展型MS的ISP抑制剂Mayzent，以及其旗下仿制药部分Sandoz开发的首款Copaxone仿制药Glatopa。

此外，Novartis还有一款处于临床阶段的MS产品，ofatumumab。Ofatumumab是一款靶向CD20的单抗，已被批准治疗慢性淋巴细胞白血病，获批商品名为Arzerra，但其销售并不乐观。现在，Novartis为ofatumumab重新指定了一个新的研发代码OMB157，作为新一代B细胞耗竭剂在MS领域重新焕发活力。

表1 Novartis多多发性硬化症资产

2019年9月13日，Novartis在第35届ECTRIMS会议上宣布，ofatumumab治疗复发性MS的2项III期临床（ASCLEPIOS I & II）取得积极结果，与对照组相比，降低患者年复发率（ARR）50%以上，ofatumumab预计2020年上市。

ASCLEPIOS I & II是2项双肓、随机、多中心的III期临床试验，共入选了1882名年龄18-55岁间的MS患者，试验组为ofatumumab，对照组为常规疗法Aubagio（teriflunomide），主要终点为年复发率（ARR）。

两项临床试验均达到主要终点，ASCLEPIOS I & II中ofatumumab组患者ARR分别为0.11和0.10，而Aubagio组分别为0.22和0.25，ARR分别降低50.5%和58.8%。此外，治疗第3个月和第6个月时，相较于Aubagio组，ofatumumab组患者确认残疾进展（CDP）分别降低34.4%（p=0.002）和32.5%（p=0.012）。总体上，相较于Aubagio，ofatumumab展现出疗效和安全性上的双重优越。

与ofatumumab作用机制一样，Ocrevus（ocrelizumab）是Roche研发的一款靶向CD20 B细胞的MS疗法，于2017年3月获批治疗RMS和PPMS，毫无疑问ofatumumab将会对Ocrevus的市场份额构成威胁。

比较两种疗法，患者均为复发性MS，Ocrevus的2项临床试验中ARR分别为0.156和0.155（对照组为重组干扰素β-1b Rebif，而不是Aubagio），高于ofatumumab的ARR（0.11和0.10）。再看用药方式，Ocrevus每6个月进行静脉注射且之后需要1h监控，ofatumumab可由患者每月进行皮下注射，且很少需要监控。

Novartis公布Arzerra III期临床数据当天，Roche不甘示弱，展示了Ocrevus 3项III期临床试验（OPERA I、OPERA II & ORATORIO）的6年长期研究数据。总结数据结果，1）经过6.5年的治疗，PPMS患者需要轮椅辅助的风险降低42%；2）从其他疗法转为Ocrevus治疗后，87%对其他疗法应答不佳的患者未出现疾病进展；3）调研发现，接受Ocrevus治疗一年后患者满意度很高；4）截止到今天，全球已有12万患者接受Ocrevus治疗，数据展现持续优秀的收益风险比。

Ocrevus优先上市占据很多优势，ofatumumab想要超越并非易事。Ocrevus已稳稳占领市场份额，2019H1销售额达17.2亿美元，平均每10名患者中就有近4名患者使用Ocrevus治疗。不过对于Novartis来讲，2020年ofatumumab顺利上市就是胜利，自2015年从GSK收购后一直没有达到预期的销售额。

ECTRIMS会议上，除Novartis和Roche外，J&J也发表了其MS疗法ponesimod头对头与Aubagio比较的临床结果，数据表明ponesimod使患者ARR降低了31%，疾病进展的比例也降低了56%。

表2 比较临床试验中3种疗法ARR降低比率

Aubagio和ponesimod都是每日一次口服用药，ofatumumab和Ocrevus都是注射用药，就用药方式孰优孰劣并不是绝对的。Novartis全球中枢神经系统研发领头人Bar-Zohar谈到，"究竟是每日一次口服好，还每月一次皮下注射好，我不知道。但我知道什么对患者很重要，那就是患者手指变灵活，并且不用花费半天在注射中心。"

参考来源：

1. ECTRIMS: Novartis' reinvented leukemia drug bests Sanofi's Aubagio in slashing MS relapses；

2. Novartis' strong MS results could pose challenge to Roche