全球首款口服GLP-1激动剂获批在即 诺和诺德霸主地位牢不可破

原创：Dopine

今年三月份，诺和诺德向美国FDA提交了关于semaglutide（索马鲁肽）的两项申请，一项是批准Semaglutide片剂作为饮食和运动治疗之外的辅助治疗手段的申请，另外一项是批准Semaglutide用于降低2型糖尿病患者发生重大心血管事件（MACE）风险的申请，其中第一项申请诺和诺德使用了优先审查凭证，以期在六个月内得到回复，预计这个月就会得到FDA的具体答复。如果Semaglutide片剂顺利，将会成为全球首款第一个获批的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物。

Semaglutide是一款长效的GLP-1类似物，具有和GLP-1相似的作用机制。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，与受体特异性结合后，主要通过环腺苷酸信号途径发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用。研究发现，Semaglutide不仅可以大幅改善2型糖尿病患者血糖，而且还能够降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。2017年12月，Semaglutide皮下注射剂获FDA批准用于治疗2型糖尿病，商品名为Ozempic，2018年的销售额就达2.84亿美元。

Semaglutide皮下注射剂和Semaglutide片剂主成分相同，唯一不同的是，Semaglutide片剂采用N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠（SNAC）作为赋形剂，并且已经在PIONEER系列试验中证实了Semaglutide片剂的安全性与有效性。除了给药方式不同，这两种剂型的给药频率也不同，注射剂每周给药一次，而片剂每天给药一次。如若semaglutide片剂顺利获批，其商业前景不可估量，医药市场调研机构EvaluatePharma预计Semaglutide到2024年预计销售额有望达到19.94亿美元。

兄弟同心，其利断金，诺和诺德在糖尿病领域的霸主地位更加稳固

诺和诺德从（Novo Nordisk）是一家专注于糖尿病、肥胖症药物研发的创新型医药公司，在行业内拥有最广泛的糖尿病治疗产品，并在该领域一直处于霸主地位。在其支柱产品--胰岛素竞争优势越来越不明显时，诺和诺德又锁定了GLP-1受体激动剂类药物领域，于2010年推出Victoza（利拉鲁肽）。Victoza自上市后，销售额逐年迅速增长（具体如下表），并迅速成为诺和诺德在糖尿病领域的门面担当。

然而，随着其他GLP-1受体激动剂类药物的获批上市，从上述表格中可以看出Victoza的增幅明显不如前几年，且在GLP-1市场的占比也逐年下降。眼看诺和诺德在糖尿病在GLP-1领域的优势逐渐被削弱，2017年问世的Semaglutide有望为其扳回一局。因为头对头的SUSTAIN临床试验数据显示，索马鲁肽在降糖和减重方面均显著优于度拉鲁肽、西格列汀、甘精胰岛素或缓释艾塞那肽，且证实索马鲁肽具有心血管获益。这一研究确立了索马鲁肽在GLP-1激动剂类药物中的主导地位，被认为是最好的GLP-1受体激动剂类药物。预计随着Semaglutide的上市，及新剂型的获批，诺和诺德将会迅速抢占糖尿病的市场份额，进一步巩固其在糖尿病领域的霸主地位。

愈加白热化的GLP-1激动剂类药物之争

截至目前，FDA批准的GLP-1受体激动剂类药物共有7款，分别是诺和诺德的利拉鲁肽和索马鲁肽、阿斯利康的艾塞那肽及其缓释制剂、礼来的度拉鲁肽、赛诺菲的利西那肽以及GSK的阿必鲁肽（具体信息见下表）。目前，艾塞那肽类似物和人GLP-1类似物是GLP-1受体激动剂类药物研发的两个主要类别，其中艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分理出的GLP-1类似物，和人GLP-1有53%的同源性，因其N端第二个氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸，不被人二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解，具有更长的半衰期和较强的生物活性，而利西那肽和阿必鲁肽是艾塞那肽类似物，利拉鲁肽、度拉鲁肽和索马鲁肽是人GLP-1类似物，因人GLP-1具有更高的同源性，免疫原性较艾塞那肽及其类似物更低。

上述获批的7款GLP-1受体激动剂类药物，作用时间、注射频率也不同，这主要和其结构有关，其中艾塞那肽和利西那肽属于短效制剂，另外5款属于长效，但发挥长效的机制还有差别，艾塞那肽缓释剂是通过制成缓释微球实现的，利拉鲁肽和索马鲁肽是通过对脂肪酸侧链进行修饰达到长效的，阿必鲁肽通过融合白蛋白达到长效目的，而度拉鲁肽是通过融合Fc片段，起到长效作用的。

2017年，上述7款药物都取得了不错的销售额（详见下表），其中利拉鲁肽作为全球第2个上市的GLP-1受体激动剂类药物，2017年全球销售额高达35亿美元，位居GLP-1受体激动剂类药物销售榜首。并且随后上市的三款药物也未撼动诺和诺德利拉鲁肽在GLP-1市场的主导地位。加之索马鲁肽皮下注射剂的上市以及新剂型获批在即，诺和诺德在GLP-1领域的竞争力更是不容小觑，各大GLP-1受体激动剂类药物之间的竞争也将更加白热化。

据了解，全球糖尿病患病率为6.6%，2011年患病人数达3.66亿，比2010年增加近30%。其中，90%的糖尿病患者属于2型糖尿病，该疾病已成为继心血管疾病和肿瘤之后的全球流行性疾病，是成年患者致死致残的主要原因。虽然，胰岛素仍是该领域的主流产品，但是随着越来越多治疗药物的上市，胰岛素的市场份额也逐渐被削弱。当前众多获批的非胰岛素类药物中GLP-1受体激动剂类药物可谓是非常有前景的，根据Evaluate Pharma数据和预测，2022年GLP-1激动剂类药物的占比有望从2014年17%大幅提升至35%，销售额将超过140亿美元。最后衷心希望诺和诺德的索马鲁肽片剂可以早日获批，减少糖尿病患者皮下注射药物之苦。