临床试验终点技术指导原则新鲜出炉 概览NSCLC药物治疗历程

原创：小药丸

9月18日，国家药品监督管理局发布通告，出台了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，旨在规范和指导我国治疗晚期非小细胞肺癌药物的临床试验设计和终点选择，提供可参考的技术规范。《原则》所涉及的观点代表了当前NMPA对晚期NSCLC临床试验设计和终点选择的审评认识，适用于支持晚期NSCLC适应症注册的临床试验设计及终点选择，NMPA鼓励研发从业人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。

晚期非小细胞肺癌诊疗历程

肺癌是中国和世界范围发病率最高的癌症，据统计，2015年中国新发肺癌病例约78.7万人，死亡63.1万人。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总体的85%。

早期肺癌患者预后较好，但由于肺癌确诊时多数患者分期较晚，肺癌患者整体的五年生存率仅20%左右，生存率亟待提升，整个肺癌领域尚存在较大的临床需求未被满足。

从1997年EGFR抑制剂进入临床到目前多个药物一线治疗地位的确立，经历了20多年的时间。

数据来源：公开资料整理

2018年国内非小细胞肺癌新增临床试验两项指标突出

2018年，国内新增了320项肿瘤临床试验，同比增长56%，其中新增I期临床试验数量149个、新增II期临床试验数量69个、新增III期临床试验数量98个。新增试验共招募患者规模达到49517人，涉及到293个药物。

按照肿瘤种类分类，非小细胞肺癌的新增临床试验数量最多，达到47项，招募患者人数9116，试验人数最多，遥遥领先于其他瘤种。

现阶段晚期NSCLC的治疗目标及主要标准

就整体的临床治疗而言，现阶段晚期NSCLC的治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。

总生存期（OS）是反映NSCLC患者生存获益的直接终点，其临床意义重于无进展生存期（PFS）等替代终点。在后续治疗均衡的情况下，现阶段国内外专家考虑认为，在转移性肺鳞癌中，2.5个月以上OS获益被认为具有显著的临床价值，非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被认为具有显著的临床价值，目标HR的点估计值通常不高于0.80。通常将风险比和中位获益结合评价，认为两者均达到具有更稳健的OS获益。

现有主要三大类型治疗药物的发展方向

近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了NSCLC患者的生存，是现阶段主要的三大类型治疗药物。

EGFR-TKI是目前治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的最有效药物，截止目前EGFR-TKI已开发至第三代。代表性药物为2015年上市的三代 EGFR-TKI奥希替尼，凭借优异的临床疗效目前已经成为EGFR突变NSCLC一线治疗的新标准。未来，EGFR-TKI通过与化疗药物联合使用，进一步延长晚期NSCLC患者的生存期是这类药物发展的主要方向之一。

目前，用于NSCLC患者治疗常见的抗血管生成药物为贝伐珠单抗、雷莫芦单抗及安罗替尼。2018年5月，正大天晴安罗替尼经国家药品管理局批准上市，用于既往至少接受过2种系统化疗出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，成为全球首个用于肺癌治疗的抗血管生成药物。

除了单药用于非小细胞肺癌的治疗之外，临床研究显示，抗血管生成小分子靶向药与PD-1/PD-L1单抗具有很好的协同效应，联合使用可进一步延长这类小分子靶向药的生命周期。

肺癌是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗的重要适应症之一，这类药物最早用于肺癌的二线治疗，海外Checkmate-017、Keynote-010、OAK及中国Checkmate-078等临床研究相继证明了PD-1/PD-L1单抗用于NSCLC二线治疗的临床获益。

从总体上来看，PD-1/PD-L1单抗单药治疗的有效率较低，短期疗效不显著，但患者的长期疗效获益显著。与其他药物联合使用，并寻找合适的生物标记物甄选目标治疗人群、提升疗效是这类药物未来发展的重要方向。