国内肿瘤辅助治疗市场最大空缺是什么？

随着肿瘤治疗的不断突破，靶向治疗、免疫治疗开始加入抗肿瘤战斗中，化疗仍是至少未来的十年内抗肿瘤治疗的主力军。如何让患者在接受化疗过程中还能有质量的生活是不能忽视的问题，但凡有患者接受放化疗，其引起的不良反应就会如影随形，主要包括治疗引起的恶心呕吐，恶病质，口腔黏膜炎，骨转移，造血生长因子减少等。

恶心呕吐药物选择众多

在癌症治疗中，恶心呕吐是患者最常见不良反应之一，常在治疗初期就会出现，目前临床对于化疗引起的恶心呕吐最主要的方法为预防性使用，且注射剂比口服更方便。恶心呕吐药使用人群大但可用产品也较多，主要集中在3类产品：5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和类固醇激素。默克的阿瑞匹坦和福沙匹坦在全球为主要产品，由于2018年刚进入中国，类固醇激素类已进甲类医保，5-HT3受体拮抗剂约占9成的止吐药市场，阿瑞匹坦增长受限。

表1 用于化疗引起的恶心呕吐主要产品

图1 2018年国内5-HT3受体拮抗剂主要产品及厂商的市场份额

恶病质和口腔黏膜炎仍为空缺市场

恶病质和口腔黏膜炎治疗药物选择性少，临床上有药物不少超适应症运用。

癌症患者恶病质是以骨骼肌和脂肪同时丢失为特征的综合征，主要表现为食欲不振、体重下降、贫血、乏力和衰竭等。目前无产品批准于这一适应症，糖皮质激素和醋酸甲地孕酮被临床超适应症使用以增进肿瘤晚期患者的食欲,但效果有限。中药抗肿瘤注射液由于在说明书可以改善一定程度的恶病质，因此也被应用在这一空缺市场，占有一定份额。

图2 2018 年主要中药抗肿瘤注射剂市场占比

口腔黏膜炎常在放化疗后容易出现，发生率达20％-40％，若是大剂量化疗可高达80%，导致口腔溃疡，吞咽困难和吞咽痛，胃炎，腹泻和吸收不良等，也会引起食欲不振和体重下降。

表2 国内外上市放化疗引起的口腔粘膜炎主要产品

其中对于已经形成的口腔黏膜炎治疗性用药最值得关注的粘膜保护剂，相比漱口水来说疗效持续时间更长且能减少口腔刺激感，日本苏爱康的口腔凝胶Episil今年初刚在中国上市。

口腔黏膜炎预防性用药会比治疗性更有市场，Palifermin是目前唯一上市的批准用于放化疗引起的口腔黏膜炎适应症的预防性用药，尚未在中国注册上市，这是一种重组人角质细胞生长因子（Keratinocyte growth factor，KGF），可以通过与成纤维细胞生长因子受体结合促进上皮细胞的增殖、分化和迁移，能被应用于皮肤浅度烧伤、溃疡治疗、美容，口腔黏膜修复等。国内进展最快的是安科生物的 KGF-2 处于临床III期，适应症为浅二度烧伤，只有信立泰与芝田生物合作开发的KGF生物类似物用于口腔黏膜炎，处于临床II期阶段。

安进重磅炸弹EPO和G-CSF均未在中国上市

放化疗过程中会加剧肿瘤患者造血生长因子减少相关的不良反应，包括血红蛋白、中性粒细胞、血小板减少等。安进的长效EPO和G-CSF均成为重磅炸弹级产品，且都未在中国上市，国内产品是否也能借鉴这一经验。

贫血在各种恶性肿瘤中约能达到30-40%的比例，红细胞输注能迅速提高血红蛋白水平，但在一些患者无法使用，例如本身存在多种同种抗体而无法输血和基于宗教信仰拒绝输血，而促红细胞生成素（EPO）虽有感染风险，但相对而言缺点较少，长效EPO更提高了使用方便性。

图3 不同瘤种中铁缺乏性贫血和贫血的比例

EPO的主要适应症为肾性贫血，全球的EPO市场约60%份额的安进的由短效EPO Epogen 起家后，通过高糖基化方式率先将产品升级为长效EPO后持续占领主要市场，短效EPO利血宝通过与协和发酵麒麟合作在中国上市，但市场占有量远不敌阳三生制药的赛博尔。国内目前长效EPO仅罗氏一家，美烨生物和宝丽健的rhEPO-Fc正分别处于临床I、II期，用于肾性贫血。

表3 全球EPO主要产品

图4 国内短效EPO主要厂商市场份额

粒细胞集落刺激因子(G-CSFs)是中性粒细胞减少的重要支持治疗，从全球市场看依然是安进占市场量最大， 长效聚乙二醇化重组G-CSF Neulasta (pegfilgrastim)的市场也已经取代短效重组G-CSF Neupogen (filgrastim) 。两个产品均未在中国上市，本土企业G-CSF垄断国内市场。其中长效G-CSF市场目前主要由齐鲁和石药分割，恒瑞带着独家产品硫培非格司亭打入。

图5 国内G-CSF主要厂商市场份额

重组人促血小板生成素（rh TPO）和重组人白介素-11均可用于化疗引起的血小板减少，其中rhTPO国内仅有沈阳三生的特比澳，重组人白介素-11主要产品为齐鲁制药的巨和粒。

图6 国内白介素-11主要厂商市场份额

多家地舒单抗生物类似药

骨转移是很多实体瘤远处复发的常见表现，乳腺癌、前列腺癌和肺癌是骨转移高发的三大实体瘤。

表4 中国实体瘤骨转移人群数估算

表5 全球用于实体瘤转移的主要产品

在骨转移市场上主要是三种药物，按在美国的上市时间顺序看：前两者均为破骨细胞抑制剂，同样也用于骨质疏松，传统的二磷酸盐类型已广泛使用，其中以诺华的第三代含氮双膦酸化合物唑来膦酸为主要产品，有不少仿制药上市，国内诺华仍占约一半的市场；地舒单抗是全球首个被批准用于预防实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的药物，重磅炸弹级别，目前在中国还未获批于此适应症；而2013年在美国上市的α粒子发射同位素镭-223适应症仅限于已有骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者，价格昂贵，较少使用。

目前国内进入临床阶段用于预防骨转移适应症的的地舒单抗生物类似物厂家主要有齐鲁制药、丽珠单抗、海正药业、泰康生物、津曼特，均为临床I期。

由于机制研究有限，肿瘤辅助治疗产品不算是研发热点，大多产品也并不把辅助治疗作为首选适应症，目前国内肿瘤辅助治疗市场最大空缺在于恶病质和口腔黏膜炎，骨转移和相关造血生长因子药物在国际上已经看到了重磅炸弹级药物，长效产品将会更快速占领主要市场。