获得诺奖的“氧感知通路” 有望带来哪些创新疗法？

昨日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授因为对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路的研究摘得殊荣。

▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（图片来源：参考资料[1]）

获得诺贝尔奖的科学研究不但是基础研究方面的重要突破，也常常滋生改变疾病治疗的创新疗法。例如去年诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison教授和与本庶佑教授对免疫检查点CTLA-4和PD-1的研究，不但直接带来了靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo，而且催生了免疫检查点抑制剂疗法的涌现，彻底改变了癌症治疗的格局。

那么今年获得诺贝尔奖的“氧感知通路“又会可能造福哪些患者呢？今天药明康德内容团队将与读者探究这一信号通路带来的创新疗法。

治疗贫血的创新疗法

氧感知通路的核心部分为HIF-1蛋白，它能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因，包括VEGF，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。这些基因表达的蛋白能够刺激血红细胞的生成，血管增生等生理过程，帮助机体获得更多的氧气。

▲生物体感知氧气的通路示意图（图片来源：参考资料[2]，Credit：Cassio Lynm）

靶向这一通路的创新疗法已经在治疗贫血患者方面表现出了卓越的效果。贫血患者身体中血红细胞水平不足，无法将足够的氧气运送到身体各个部位。

在治疗贫血方面，安进公司（Amgen）生产的重组人促红细胞生成素（EPO）是一款已经有30年历史的有效疗法。而EPO也是氧感知通路的下游靶点，受到HIF-1蛋白的调控。近年来，多家生物医药公司已经开发出创新疗法，通过提高HIF-1蛋白的水平来调节人体对缺氧状态的反应。因为HIF-1蛋白能够调控与解决缺氧状态相关的多个生理过程，包括血红细胞的生成和铁元素的运输等等，靶向HIF-1蛋白的调控剂有望获得比EPO更好的治疗效果。

▲低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）作用机理（图片来源：参考资料[3]）

目前至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）处于临床开发阶段。HIF脯氨酰羟化酶通过对HIF的修饰，导致HIF被蛋白酶体降解，从而降低机体内的HIF水平。它是细胞在富氧环境下降低HIF水平的重要调控机制。HIF-PHI通过抑制HIF脯氨酰羟化酶的作用，提高HIF-1的水平，从而起到缓解贫血的效果。

由珐博进（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰来（Astellas）联合开发的“first-in-class“HIF-PHI罗沙司他（roxadustat）已经在去年12月首次在中国获批上市，治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病（CKD）引起的贫血。它在今年不但又在中国获批扩展适应症，治疗无需接受透析治疗的肾性贫血患者，还在日本获批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛兰素史克（GSK）的daprodustat也都已经在日本递交了新药申请，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat处于3期临床开发阶段。

▲部分HIF-PHI分子结构式（图片来源：Meodipt [Public domain]）

治疗癌症的创新疗法

在多种癌症中，由于癌细胞的迅速增殖，通常会造成在肿瘤附近的局部供氧不足，因此癌细胞常常会提高HIF-1α蛋白的表达，刺激机体的血管增生，为肿瘤提供更多氧气和养分。此外，不同基因突变也会造成HIF-1α的表达增加，包括致癌基因的功能获得性突变（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能丧失性突变（例如VHL和PTEN）。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。

▲HIF-1调节的与癌症相关的部分基因（图片来源：参考资料[4]）

然而，目前还没有一款获得批准的HIF抑制剂。这一研发方向面临的主要挑战是发现具有特异性的HIF抑制剂。另一个可能降低HIF抑制剂效果的原因是HIF蛋白家族中不同成员的功能可以互补。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表达会导致HIF-2α的表达补偿性升高。这意味着要想抑制癌症的生长，可能需要同时靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信号通路在刺激血红细胞增生方面的重要功能，HIF抑制剂的一个常见副作用是贫血，这也会影响它们治疗癌症患者的安全性。

目前，特异性靶向HIF信号通路的抗癌疗法包括Peleton Therapeutics公司开发的“first-in-class“HIF-2α抑制剂PT2977。它能够特异性地与HIF-2α结合，抑制HIF-2α与HIF-1β的结合。目前它在2期临床试验中用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。默沙东（MSD）公司在今年5月斥资22亿美元收购了Peleton公司。

另一款靶向HIF信号通路的抗癌疗法是罗氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法目前在1b期临床试验中治疗肝细胞癌患者。试验结果表明，RO7070179能够在疾病稳定和获得部分缓解的肝细胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

结语

除了治疗贫血和癌症以外，HIF-1α稳定剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明，HIF-2α还可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。

将突破性科学研究转化成改变患者生活的创新疗法并非易事。从珐博进创始人Thomas Neff先生创建该公司到罗沙司他在中国获批过去了15年。曾获得诺贝尔奖的RNA干扰（RNAi）技术从获得诺奖到第一款RNAi疗法诞生也花去了12年。我们期待“氧感知通路”获得诺贝尔奖的消息，能够促进基于这一通路的创新疗法的开发，为患者早日带来新的治疗选择。

本文题图：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr

参考资料：

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