强生Zejula获美国FDA突破性药物资格 中国大陆已进入优先审查！

编译丨newborn

强生旗下杨森制药近日宣布，美国FDA已授予PARP抑制剂类抗癌药Zejula（中文品牌名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利）突破性药物资格（BTD），用于治疗先前已接受紫杉烷化疗和雄激素受体（AR）靶向药物治疗、携带BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。BRCA1/2突变是mCRPC患者中最常见的DNA修复基因缺陷（DRD）。BRCA1/2中存在DRD的患者在前列腺癌发生和侵袭性疾病方面的风险更高。

BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比至少在一个临床意义终点方面有实质性改善的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

FDA授予Zejula BTD，是基于II期临床研究GALAHAD的结果。这是一项多中心、开放标签研究，在既往接受新一代雄激素受体靶向疗法和多西他赛治疗期间或治疗后病情进展、存在DRD的mCRPC成人患者的患者中开展，正在评估Zejula（300mg，每日一次）的疗效和安全性。通过经验证的血浆分析，DRD状态定义为以下8个基因（BRCA1/2、ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HADC2）的致病性突变（包括纯合子缺失）。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）作为衡量肿瘤缓解的标准；关键次要终点是复合缓解率（CRR），定义为达到以下一项或多项：ORR，循环肿瘤细胞（CTC）＜5个细胞/每7.5毫升血液，前列腺特异性抗原（PSA）降低≥50%。

该研究的数据已于9月底在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上公布。截止2019年5月23日，共入组了165例mCRPC患者，其中81例携带双等位DRD（46例BRCA和35例非BRCA），在数据截止时对这些患者进行了至少16周的随访。81例患者中有51例在基线疾病可测量（29例BRCA，22例非BRCA），对BRCA和非BRCA患者的中位随访时间分别为7.3个月和6.4个月。

数据显示：（1）在BRCA患者中，ORR为41%、CRR为63%、客观缓解中位持续时间为5.5个月（范围：3.5-9.2），中位放射学无进展生存期（rPFS）为8.2个月、中位总生存期（OS）为12.6个月。（2）在非BRCA患者中，22例患者中有2例（均为FANCA基因）观察到客观缓解、CRR为17%、客观缓解持续时间分别为3.8个月和6.5个月。安全性方面，3/4级治疗引起的不良事件主要是血液学方面——贫血（29%）、血小板减少（15%）、中性粒细胞减少（7%），这些事件通过剂量中断或调整进行了管理。

上述数据证实，Zejula治疗在携带DRD的药物难治性mCRPC患者中显示出临床应答，特别是在双等位BRCA突变携带者中显示出持久缓解。

Zejula的活性药物成分为niraparib，这是一种口服、小分子、高度选择性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。截止目前，在全球范围，已有4款PARP抑制剂获得监管批准上市，另外3款分别为阿斯利康Lynparza（利普卓）、Clovis公司Rubraca、辉瑞Talzenna。

Zejula由Tesaro公司研制，杨森于2016年4月与Tesaro签订一项全球（日本除外）合作及许可协议，获得Zejula治疗前列腺癌的独家权利。目前，杨森正在开展III期临床研究MAGNITUDE，评估Zejula联合Zytiga（醋酸阿比特龙）和泼尼松治疗转移性前列腺癌成人患者，该研究入组的患者是比GALAHAD研究更为广泛的更早期的mCRPC疾病患者。此外，杨森也正在开展一项I/II期研究QUEST，评估Zejula的组合疗法治疗mCRPC患者。

在美国和欧盟，Zejula于2017年获批用于接受铂类化疗后病情缓解（部分缓解或完全缓解）的复发性卵巢癌成人患者的维持治疗，无论肿瘤BRCA突变或其他生物标志物状态如何。值得一提的是，Zejula是首个在用药之前不需进行BRCA或其它生物标志物检测的PARP抑制剂，能让更多卵巢癌患者获益。

葛兰素史克于2018年12月以51亿美元将Tesaro收购。目前，Zejula的一份补充新药申请（sNDA）正在接受美国FDA的优先审查，预计本月获得审查结果。该sNDA旨在寻求Zejula一个新的适应症，用于既往已接受3种或3种以上化疗方案且其癌症与以下2种情况之一相关的晚期卵巢癌患者：（1）携带BRCA突变；（2）携带HRD并且接受最后一种含铂化疗方案6个月后病情进展。

Zejual是一种潜在同类最佳（best-in-class）的PARP抑制剂，这是由于其差异化的疗效、每日一次的剂量和优越的药代动力学特征，包括其穿越血脑屏障的能力。

2016年9月底，再鼎医药与Tesaro公司签署许可协议，获得了Zejula在中国大陆、中国香港、中国澳门的权利。在中国市场，Zejula于去年10月在香港、今年6月在澳门获批用于接受含铂化疗病情缓解的复发性卵巢癌患者的维持治疗。在中国大陆，NMPA于2019年1月底受理了Zejula的新药申请并授予了优先审查资格。

根据再鼎医药，尽管比Lynparza晚上市两年，自2018年10月在香港上市以来，Zejula在香港迅速获得市场份额。基于IQVIA数据，Zejula目前已是香港市场份额最高的PARP抑制剂，2019年第2季度市场份额达到66%。

参考来源：

1、Janssen Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for Niraparib for the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer2、Pre-specified interim analysis of GALAHAD: A phase

2 study of niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC and biallelic DNA repair gene defects DRD)

3、U.S. Food and Drug Administration accepts GSK’s application for ZEJULA (niraparib) in late stage ovarian cancer with priority review

4、再鼎医药官网