BioNTech登陆纳斯达克 mRNA治疗领域为何被看好？

作者：郝翰

10月11日凌晨，BioNTech在纳斯达克上市，成为继Moderna之后又一个上市的mRNA治疗巨头。BioNTech在上市前缩减了发行规模，最终发行1000万股，每股价格15美元，募集资金共1.5亿美元。BioNTech的发行市值达到了34亿美元，尽管市值低于上一轮融资的估值，但是已经是过去十年中，在美国上市的第三大生物技术公司。

在高开10%之后，BioNTech上市第一日的股价最终停在14.24美元。

mRNA治疗在近几年成为了药物研发的热点领域，另一家mRNA企业Moderna也是史上最大IPO规模的生物科技企业。十大药企中有一半以上都在通过合作的方式向这个领域注入大笔的资金。随着递送方式的成熟和肿瘤新抗原研究的不断深入，mRNA治疗逐渐开始在肿瘤上收获成效。ｍRNA在传染病预防和治疗上的功效也逐渐得到了监管部门和临床试验的认可。在国外企业日趋成熟，国内标的逐步浮现的当下，ｍRNA治疗有机会为疾病治疗翻开新的篇章。

上市前融资近7亿美元，2018年营收超过1亿美元

直到上市为止，BioNTech已经进行了三轮总计约6.862亿美元的融资。尽管早在2008年就已经注册成立，但是2018年1月BioNTech才完成了自己高达2.7亿美元的A轮融资。随后在2019年1月，国际药企巨头赛诺菲对BioNTech投资8000万欧元。2019年7月，BioNTech在上市之前又完成了一笔3.25亿美元的B轮融资。

本次上市募集到的资金将主要用于肿瘤相关管线的研发，其余部分用于推进其他候选产品、推进核心技术发展和实验室及基础设施的扩增。

BioNTech的营收情况

与大多数早期生物技术企业一样，BioNTech目前仍处于亏损状态，而且亏损规模正随着研发投入的提高而不断扩张。仅2019年上半年研发投入就达到了1.11亿美元，较2018年上半年提高了89%，接近2018年全年的研发投入。但是与其他早期企业不同的是，BioNTech 2018年营收已经达到了1.28亿欧元，这些营收主要得益于其与药企巨头之间的合作。

五家药企巨头纷纷寻求合作

BioNTech在mRNA肿瘤疫苗方面大放异彩，主要得益于其一系列的对外合作。基于不同的发展方向，BioNTech已经与包括五家药企巨头在内的七家企业达成了合作关系，分别是礼来、赛诺菲、拜耳、罗氏（Genentech）、辉瑞、Genmab和Genevant。这些合作除了提高BioNTech在国际上的知名度之外，还为其带来了稳定的收入来源。能与五家药企巨头建立合作关系，也表现出BioNTech高水平的技术能力。

礼来是最早与BioNTech建立合作关系的药企巨头。2015年5月，礼来与BioNTech达成合作，开发新型肿瘤靶标及其对应的TCR（T细胞受体）。BioNTech在这项协议中获得了3000万美元的签署费，3000万美元的投资和后续每条管线最多3亿美元的里程碑付款。

紧随其后的是赛诺菲。2015年11月，赛诺菲与BioNTech达成合作，发现和开发五种潜在的mRNA肿瘤免疫疗法。BioNTech获得了赛诺菲支付的6000万美元前期和早期里程碑付款，并将为每种产品的开发支付最多3亿美元的里程碑付款。2019年1月，赛诺菲又进一步加码BioNTech，对其进行了8000万美元的战略投资。

2016年5月，拜耳与BioNTech达成合作，开发针对动物健康的新一代mRNA疫苗和药物。

2016年9月，罗氏旗下的Genentech与BioNTech达成合作，共同开发特异性新表位的个体化mRNA肿瘤疫苗。Genentech为这项合作预先支付了3.1亿美元，并将与BioNTech平分特定项目可能产生的利润。

2018年8月，辉瑞与BioNTech达成合作，共同开发mRNA流感疫苗。BioNTech在完成首次人体研究之后，辉瑞将全权负责产品的进一步临床开发工作。BioNTech在这项合作中获得了1.2亿美元的预付款，并可能获得高达3.05亿美元的里程碑付款。

药企巨头与mRNA治疗企业之间的合作

全球各大药企巨头都正在密切关注mRNA治疗领域，尤其是在mRNA疫苗上，不仅BioNTech收获了很多合作机会，包括Moderna、CureVac在内的多家mRNA治疗企业都收到了药企巨头的邀约，并且每一起都价值不菲。即使是没有与其他企业建立直接合作关系的药企巨头，也在通过自研或与机构合作的方式参与这一领域。诺华就曾与北卡罗来纳大学合作进行了mRNA的相关药理学研究。

侧重肿瘤，最快产品已经进入Ⅱ期临床

BioNTech的产品管线

BioNTech的临床管线重心主要在肿瘤上。其与Genentech联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗iNest（BNT122）是目前进展最快的产品管线，黑色素瘤适应症已经进入Ⅱ期临床阶段，多发性骨髓瘤适应症也已经在开展临床研究。在该产品的Ⅰ期临床试验中，13名患者中的9名患者实现了最多41个月的无进展生存，收效明显。

BioNTech与赛诺菲联合研发的BNT131也进展顺利，正在进行与赛诺菲的PD-1单抗cemiplimab联用的一期临床试验。BioNTech期望该药能通过该改变肿瘤的微环境起到增强免疫识别和抵抗肿瘤转移的作用。

BioNTech自研的FixVac有多款产品也已经进入到了临床阶段。FixVac包含经过药理优化的尿苷mRNA，会编码已知的癌症特异性抗原。BNT111、BNT113、BNT114正分别在晚期黑色素瘤、HPV+头颈癌和三阴性乳腺癌中进行Ⅰ期临床试验。BioNTech与Genmab合作研发的靶向PD-L1/CD40+4-1BB的双特异性抗体也已经进入临床阶段。除了这些之外其他药物管线都仍在临床前阶段。

总体来说，BioNTeCH的临床管线目前主要集中在mRNA肿瘤治疗方面，同时在传染病和罕见病上有少量布局。进入临床的药物管线偏早期，只有一种药物进入Ⅱ期临床试验。但是在mRNA治疗领域的企业中，BioNTech的药物管线进展已经相对靠前。

mRNA治疗的基础原理

mRNA治疗目前主要的发展方向在治疗性疫苗上，包括肿瘤mRNA疫苗、传染病mRNA疫苗和其他疾病的mRNA疫苗。从治疗方式上，又可以分为基因转录、细胞治疗、单克隆抗体等不同方式。mRNA本身不具有治疗作用。外源的mRNA必须穿过由磷脂双分子层构成的细胞膜，进入细胞内部，才能翻译出最终行使治疗功能的蛋白。

与常见的预防性疫苗不同，mRNA疫苗更多的切入治疗阶段。mRNA在进入细胞内之后会翻译出特异性的抗原，并释放到人体内环境中。这些抗原与引起疾病的病原体、肿瘤等的表面抗原具有同样的抗原决定簇。人体的免疫系统会识别这些特异性的抗原，从而引起机体对于病原体或肿瘤的免疫反应。

除了免疫治疗之外，mRNA还可以直接表达用于治疗疾病的功能蛋白、靶向特定抗原的单克隆抗体、充当细胞治疗过程中的基因编辑手段等。

mRNA易降解的特点既带来了应用过程中的难题，也成为了其独特的优势。如果直接将mRNA注射进入体内，mRNA会迅速被血液中的RNA酶降解。因此mRNA治疗要解决的关键问题在mRNA的递送环节上。目前在RNA递送方面，纳米脂质体制剂是目前用途最广的递送方式。脂质体外壳可以保护mRNA在递送途中的安全性，并在抵达特定部位后，通过细胞的胞吞机制携带mRNA进入细胞内部。正在进行mRNA治疗研究的企业，大多都建立起了自己专利性的ｍRNA递送技术。

另一方面，mRNA的翻译过程和易降解的特性使得mRNA治疗可以以平滑的方式开始并最终不留痕迹的结束。注射类的药物在进入人体内之后会有血药浓度高峰出现，而在mRNA治疗中，mRNA翻译合成的蛋白会以平滑的曲线逐步向血液中释放，更贴近人体正常的生理状态。在达到高峰之后，mRNA会被细胞逐步降解，最终毫无残留。

肿瘤新抗原为ｍRNA治疗带来新机会

近年来对于新抗原的研究让mRNA肿瘤疫苗找到了最合适的的发展方向。新抗原是一类能被免疫系统识别的，由于癌细胞基因突变产生的异常蛋白质，是目前肿瘤免疫领域关注的重点之一。每个肿瘤患者的突变情况都有细微的差别，这样的差别使得每个患者都有特异性的新抗原。

针对新抗原的治疗性疫苗研发除了mRNA途径之外，还有多肽途径，就是直接生产与新抗原类似的多肽制品来引起免疫反应。但是实际上mRNA在有效性、安全性、覆盖范围和成本上，都比多肽疫苗更有优势。因此目前全球范围内mRNA治疗的头部企业，如Moderna、CureVac、BioNTech等都在向个性化mRNA肿瘤疫苗方向布局。

新抗原在治疗上的应用，关键难题在于每个患者的新抗原组都各不相同，需要为患者定制个性化治疗药物。多肽疫苗在这一方面有很多应用上的难点。第一，针对于每个患者的多肽抗原生产过程，其成本和生产周期都是肿瘤患者难以承受的；第二，每个患者可能会有数十个新抗原，多肽疫苗很难同时进行多个抗原的免疫过程；第三，外源表达的抗原蛋白很大概率会引起患者自身的非特异性免疫反应。

多肽疫苗在新抗原上的应用难题，在mRNA疫苗身上都可以得到解决。第一，对新抗原进行分析之后，可以迅速通过其氨基酸序列设计相应的mRNA序列，再通过标准化的mRNA合成和脂质体包装技术完成药物生产，Moderna已经可以将这个时间长度控制在4-6周；第二，mRNA疫苗可以一次表达20-50个抗原，完全足够覆盖单个患者的新抗原数量；第三，mRNA疫苗的抗原生产过程完全在患者体内进行，由患者自身的细胞生产的抗原蛋白基本不会引起非特异性的肿瘤免疫反应。

Moderna在2019年ASCO上公布了自己个体化mRNA肿瘤疫苗的Ⅰ期临床中期数据，单独使用或与Keytruda联用，在所有剂量中患者耐受性均表现良好，并且能引起新抗原-T细胞反应。单一疗法治疗中没有疫苗相关严重不良事件。因此从目前的角度上看，针对新抗原的个性化mRNA肿瘤疫苗在肿瘤治疗上的表现，非常值得期待。

mRNA治疗三巨头，上市前总融资近30亿美元

在mRNA治疗领域中，BioNTech与Moderna Therapeutics和CureVac AG并称三大mRNA治疗公司。三家中的两家如今都已经上市，仅这三家公司在上市前的融资总额就已经接近30亿美元。

Moderna Therapeutics

Moderna Therapeutics是三家中成立最晚的一个，成立于2010年的Moderna在估值上已经甩开了另两位先来者一大截。在上市之前，Moderna的融资历程一路走到了H轮，融资总额高达18亿美元，投资者包括红杉中国、阿斯利康、默沙东等知名投资机构和药企。2018年12月，Moderna登陆纳斯达克，筹集资金6.04亿美元，IPO估值达到了76亿美元。其峰值股价曾到达过29.79美元的高位，总市值接近100亿美元。

药企巨头们同样对Moderna充满了兴趣。阿斯利康早在2013年就与Moderna达成了合作关系，以获得其在肿瘤和心血管上布局靶标的优先选择券。该项合作预付金额高达2.4亿美元，另外还有后续1.8亿美元的里程碑付款。

默沙东在2015年1月与Moderna开始进行传染病mRNA疫苗方面的合作，用5000万美元的预付款和5000万美元的股权投资换取5种候选产品的商业化权力。2018年5月，默沙东也与Moderna达成了合作关系，共同开发针对KRAS的ｍRNA疫苗ｍRNA-5671，双方将平分mRNA－5671的成本与获益，并且默沙东还在Moderna的H轮中注资1.25亿美元。

Moderna的产品管线

Moderna的产品布局比较广泛，除肿瘤之外，传染病和心血管疾病也是其重要的管线组成部分。Moderna同样也只有一条管线进入Ⅱ期临床阶段，是与阿斯利康合作开发的AZD8601，一种编码VEGF-α（血管内皮生长因子）的局部mRNA疗法，用于治疗接受了心脏旁路移植（CABG）手术的心力衰竭患者。

在刚刚过去的今年8月，Moderna宣布自己的个体化mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157即将进入Ⅱ期临床试验。这款产品与BioNTech的BNT122定位相仿，都是通过表达患者的特异性肿瘤新抗原来激活免疫系统。mRNA-4157在Ⅰ期临床试验上的表现相比BNT122也不遑多让，13名手术切除肿瘤后接受mRNA-4157单药治疗的患者中，有11名患者尚未复发，其中部分患者无进展时长达到72周。

Moderna在传染病上的布局更加深入，针对RSV（呼吸道合胞病毒）、CMV（巨细胞病毒）、流感病毒、寨卡病毒、基空肯亚热病毒等的疫苗产品都已经进入了临床阶段，较快的几条管线已经完成了Ⅰ期临床研究，准备进入Ⅱ期阶段。2019年8月，美国FDA还授予Moderna的寨卡病毒mRNA-1893k快速通道资格。

CureVac AG

三家中唯一未上市的CureVac，是三家中成立最早，但却是进度最慢的。这家2000年就成立了的德国企业，融资历程已经进行到了F轮，总共获得了3.82亿美元的融资总额。CureVac凭借自己独特的RNActive技术平台研发的狂犬病疫苗，在2017年公布的Ⅰ期临床试验是全球首个在人体中开展的 mRNA 预防性疫苗的概念验证性临床试验。

赛诺菲一直与CureVac保持着紧密的合作关系。赛诺菲早在2011年11就与CureVac建立了合作关系，签署了最高价值超过1.5亿欧元的疫苗开发选择权协议。二者后来在2014年7月宣布，CureVac已经达成了此前协议的里程碑要求，并签署了进一步的扩展协议。

2013年10月，CureVac与强生旗下的杨森制药达成合作关系，共同开发mRNA流感疫苗。

2014年9月，勃林格殷格翰与CureVac达成合作，将对CureVac的治疗性mRNA肺癌疫苗展开临床试验。CureVac在此项合作中直接获益3500万欧元，并将可能获得最多4.3亿欧元的里程碑付款和销售分成。

与BioNTech达成了合作的礼来也与CureVac建立了合作关系。2017年10月，礼来与CureVac达成了一项全球免疫肿瘤学战略合作，重点开发和商业化CureVac的5种肿瘤疫苗产品。CureVac通过此项合作获得了5000万美元的预付款、4500万欧元的投资和最多17亿美元的开发及商业化里程碑。

CureVac的产品管线

CureVac并不是没有产品进入过Ⅱ期临床阶段，反而是三者中最早的进入Ⅱ期临床的一个。其肿瘤疫苗项目CV9104在2017年1月宣布未能达到主要终点而中止研发，这也直接导致了其管线中的产品研发状态上的相对滞后。

CureVac只有三条产品管线进入了临床阶段，分别是自研的实体瘤候选药物CV8102，和勃林格殷格翰合作研发的肺癌药物CV9202，还有狂犬病疫苗CV7202。

其他国外mRNA治疗企业

Translate Bio and Inc.

Translate Bio成立于2011年，目前已经在纳斯达克上市，上市前融资总额达到1.8亿美元。Translate Bio曾与阿斯利康在2018年6月达成合作，共同开发mRNA传染病疫苗。虽然也有少量疫苗产品，但是Translate Bio的主要产品布局并在免疫治疗方面，而是直接将mRNA导入病灶部位，产生相应的活性蛋白，从而达到治疗疾病的目的。其治疗囊性纤维化的产品目前已经进入了临床阶段。

eTheRNA Immunotherapies

eTheRNA是一家比利时的生物技术公司，专注于mRNA免疫疗法在肿瘤和传染病上的应用，总计获得融资2500万欧元。eTheRNA的TriMix技术包括三个mRNA片段，分别表达caTLR4、CD40L和CD70。TriMix通过在抗原呈递细胞中表达这些组分起到增强抗原呈递细胞活化和成熟，刺激和辅助T细胞激活过程，促进毒性T细胞激活的作用，从而对肿瘤产生治疗效果。目前其针对黑色素瘤的产品管线已经进行到Ⅱ期临床阶段，针对乳腺癌的产品也已经进入Ⅰ期临床。

ethris GmbH

ethris成立于2009年，是一家专注于呼吸系统疾病的mRNA治疗开发企业。ethris与Translate Bio的药物机理类似，也是直接将mRNA导入病灶部位，产生相应的活性蛋白，从而达到治疗疾病的目的。目前该公司未披露融资情况，产品管线也均在临床前阶段。

2017年8月，阿斯利康宣布与ethris合作，开发呼吸系统药物产品，用于治疗哮喘、慢阻肺和特发性肺纤维化。阿斯利康为此支付了2500万欧元的预付款。

Argos Therapeutics, Inc

Argos是一家1997年就成立了的生物技术公司，甚至早于CureVac。其核心技术平台Arcelis利用从患者肿瘤中分离的mRNA来对患者的抗原呈递细胞进行基因编辑，使抗原呈递细胞产生肿瘤特异性的抗体，以激活人体对肿瘤的免疫反映。Argos在公开发行之前已经完成了超过1亿美元的融资。其在2018年4月在纳斯达克的场外交易所OTCQB上市，股价情况并不乐观。

In-Cell-Art

比起创新药企业，In-Cell-Art看起来更像是合同研发企业。其核心技术Nanotaxi是一种生物合成递送系统，帮助药物在人体中稳定运输到指定部位。其产品管线都基于与其他企业的合作。In-Cell-Art还参与了CureVac与赛诺菲之间的合作。

Tiba Biotech

Tiba Biotech是一家2018年才刚成立的mRNA疫苗企业，托生于麻省理工学院和波士顿儿童医院之间的研究合作。Tiba已经建立了自己的RNA疫苗平台，并将其用于mRNA疫苗产品的研发。其正在研发的产品已经在动物模型中证实了对埃博拉病毒、H1N1病毒和其他致命性感染的保护作用。

国内已有企业开始布局，产品已经开展科研临床

斯微生物

斯微（上海）生物科技有限公司成立于2016年，刚刚在今年8月完成了近亿元的A轮融资。斯微生物的三位创始人在创业之前就已经在科研机构中将研发工作推进到了动物实验阶段。其自有的Core-ShellmRNA递送系统将常用的单层脂质体膜升级至双层结构，更好的保证mRNA在行使功能之前的安全性。第一个产品管线SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。

斯微生物目前已经与上海长海医院、上海东方医院、郑大一附院、瑞金医院等多家国内三甲医院建立了合作关系，并且已经开展了部分科研临床研究。在上海长海医院，上海东方医院郑大一附院的临床研究已经通过了伦理审查并入组了病人，从迄今为止的临床数据上看，接受治疗的患者均初步显示出良好的安全性及免疫响应。

美诺恒康

太仓美诺恒康生物技术有限公司（简称“美诺恒康”）成立于2013年，以外包服务起家。随着肿瘤疫苗成为生物技术领域的新晋宠儿，美诺恒康转战肿瘤疫苗领域，着手研发mRNA肿瘤疫苗。短短1年多，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗便完成了概念验证（Proof of Concept）。在临床前动物药效学实验中，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗在胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域取得了良好的肿瘤抑制生长效果。

与Moderna和BioNTech开发的个性化疫苗不同，美诺恒康是从肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。在直肠癌动物试验模型中，19只小鼠中，有13只小鼠肿瘤体积缩小归零，占比达到68%。肿瘤体积归零小鼠重新接种癌细胞后，在未加任何处理的情况下这些肿瘤归零小鼠不会结瘤，具有很好的抗肿瘤疗效。