新靶点 老药物：阿法替尼为不可治疗肺癌带来新希望

原创：叶枫红

2019年9月7-10日，2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那举行，在会议的第二天，肺癌靶向治疗新数据达到输出高峰，各种新药新研究震撼登场。其中肺癌罕见突变--NRG1融合的研究报道为无路可走的肺癌患者点亮了新的希望。

什么是NRG1融合突变？

NRG1（Neuroregulin1，神经调节蛋白1）是EGF配体家族的一员，NRG1可以通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号，但是当NRG1和其他基因融合后，则会导致HER2和HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，最终导致肿瘤发生（如下图所示）。

在众多突变靶点中，NRG1融合是一个罕见的致癌驱动基因，也是刚进入人们视野的新靶点。NRG1融合在多种实体瘤中均被发现，但整体发生率极低，在非小细胞肺癌中的发生率仅有0.3%，但在特殊病理类型肺粘液腺癌则达到7~31%。同时NRG1的融合伴侣很多，能与很多其他不同的基因位点融合，形成新的融合基因后在细胞膜上表达对应的融合蛋白并启动下游信号通路。因此可以针对这一全新的靶点进行药物开发。

目前国内对于该类突变的了解并不多，可供借鉴的治疗经验也并不多。

跟大家分享下WCLC大会上的壁报展示病例报告：阿法替尼（Afatinib）在罕见NRG1基因融合NSCLC中彰显出的治疗潜力。

病例1：患者是一位70岁从不吸烟的白人女性，2004年被确诊为非黏液型肺腺癌，在接受了化疗、厄洛替尼和吉非替尼治疗后，病情仍然进展。通过基因测序发现有NRG1融合，随后进行阿法替尼（40mg qd）治疗，病情得到快速缓解。最终在2018年8月由于疾病进展终止治疗。阿法替尼让本已无药可用的患者，生存期大大延长。

病例2：患者是一位66岁从不吸烟的亚洲女性，低体重（＜40kg），2015年6月被确诊为非黏液型肺腺癌，并伴肺部和淋巴结多发转移。在接受了顺铂+培美曲塞、纳武单抗、多西他赛+雷莫芦单抗等一系列治疗后，疾病进展。于2017年12月进行阿法替尼（40mg qd）治疗，在19个月的治疗期间（由于腹泻等不适症状，中间曾进行过剂量调整，最低20mg qd），疗效评估达到部分缓解（PR），目前仍在服用阿法替尼治疗（如下图所示）。

患者CT扫描图：左侧为阿法替尼治疗前，右侧为治疗后

病例3：患者是一位68岁的白人男性，有吸烟史（20包+/年），于2016年1月被诊断为侵袭性非黏液型肺腺癌，进行了两个周期的顺铂+培美曲塞、纳武单抗治疗，疾病仍发生进展。2018年3月通过RNA测序发现存在SDC4-NRG1突变，于2018年8月进行阿法替尼（30mg qd）治疗，经过4个月的稳定期后（如下图所示），疾病再次进展，随后停止阿法替尼治疗。最后患者在临终关怀机构很快死亡。

患者CT扫描图：左侧为阿法替尼治疗前，右侧为治疗后

病例4：患者是一位43岁从不吸烟的白人女性，于2016年8月诊断为侵袭性黏液型肺腺癌。患者在2017年7月至2017年9月之间，分别接受培美曲塞+顺铂+贝伐单抗、纳武单抗治疗。随后通过RNA测序发现有CD74-NRG1突变，随后进行阿法替尼（40mg qd）治疗，截止目前，治疗仍在继续，并且疗效评估为PR。

患者CT扫描图：左侧为阿法替尼治疗前，右侧为治疗后

以上这些患者都是多线治疗失败的患者。新靶点的发现给晚期肺癌患者带来了新希望，值得期待。从目前的疗效来看NRG1融合是一个非常有前景的新靶点。

我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的科技给人类带来了新的希望。曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其分子靶向药物等新一代治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。如今广谱抗癌药也在跃跃欲试，相信癌症终有一天会被科技击败，让我们一起见证这一天的来临！

参考来源：2019WCLC：Targeting NRG1-fusions in lung adenocarcinoma: afatinib as a novel potential treatment strategy.