世界镇痛日 | 生物碱单体镇痛制剂研究现状

原创：小泥沙

为唤起全球人类对疼痛的关注，造福千千万万疼痛患者，2004年国际疼痛学会（IASP）将每年的10月11日定为"世界镇痛日（Global Day Against Pain）"。

疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，按持续时间可分为急性疼痛和慢性疼痛。目前全球有35%～45%的人口饱受疼痛之苦，现阶段临床上治疗疼痛多以阿片、非甾体类抗炎药( NASIDs) 等为主，但此类药物多具有胃肠道不良反应、成瘾性、耐受性、抑制呼吸、睡眠障碍等问题。

生物碱是广泛存在于动、植物及微生物中的天然活性物质，尤以中药植物中居多，现有6000 种以上的生物碱被发现，有多种生物碱已经明确具有较好的镇痛作用。查阅相关网站可知，国家批准上市的以提取物、有效部位、单体成分等为应用形式的生物碱类相关药物约有37 种，如雪上一支蒿总碱、黄藤素、乌头碱、辣椒碱等，其中具有镇痛作用的生物碱单体有乌头碱、辣椒碱、延胡索乙素等 10 种。生物碱类成分具有较好的开发前景，不仅具有毒副作用小、资源丰富、结构可知等优势，而且具有镇痛作用靶点新颖，且单体成分适宜制成缓控释及靶向制剂等新剂型。

目前临床常用的镇痛药主要为阿片、NASIDs 及抗癫痫药。阿片类镇痛制剂的作用靶点为中枢神经系统的μ阿片受体，但存在成瘾性及依赖性等副作用。抑制环氧化酶活性为 NASIDs 的主要作用机制，环氧化酶有 COX-1，COX-2 两个异构酶，多数 NASIDs 非选择性抑制环氧化酶会导致胃肠道损伤、出血及肾毒性的发生。作用于中枢神经系统，减少神经元 Na+ 和 Ca2+ 的内流为抗癫痫药物的作用机制，但其对神经系统、消化系统、肝 脏损害较大。目前研究学者致力于阿片、NASIDs 及抗癫痫药作用靶点以外的镇痛制剂的开发以改善此类传统镇痛制剂的问题。

生物碱单体具有与传统药物镇痛作用不同的靶点，成为新的研究热点。γ-氨基丁酸、谷氨酸、大麻素等受体可以识别微量的药物并与之结合发挥相应的镇痛效应，对于选择性高、副作用小的新型镇痛药物的开发是很好的选择。由于人体在酶的催化作用下可以产生一些导致疼痛的病理反应介质或调控因子，因此成为一类重要的镇痛作用靶点，实验表明，对一氧化氮合酶抑制可有效的缓解神经性疼痛。离子通道是具有离子泵作用的蛋白质小孔，通过选择性的允许某种离子出入可以产生相应的镇痛作用，如调节中枢神经系统 Na+的浓度可抑制神经元兴奋从而产生镇痛作用，阻滞神经元 N-型和T-型 Ca2+皆可以产生强效镇痛作用，调节辣椒素受体阳离子通道可阻滞疼痛信号的传导进而产生镇痛效果。

查阅 CFDA 国产药品数据库可知， 截止至去年11月，我国上市药物的批准文号共有166626个。镇痛类生物碱单体制剂共有28个品种、264个批准文号，占国产药品批准文号总数的0. 158%。统计发现除硫酸延胡索乙素片、氢溴酸山莨菪碱片外均为处方药，草乌甲素片、秋水碱片等 13 种药物已被 2015 年版《中国药典》收录，辣椒碱凝胶、草乌甲素片等 11 种药物由独家企业生产，正清风痛宁片、秋水仙碱片等 27 种药物由多家企业生产。目前此类上市制剂中用于口服给药的剂型为片剂（普通片剂 10 种，缓释片剂 1 种，肠溶片剂 1 种）、胶囊剂（3 种）、口服溶液剂（1 种），用于静脉给药的为注射剂（注射剂 8 种，粉针剂 2 种），经皮给药途径的制剂为辣椒碱乳膏剂、辣椒碱凝胶剂。其中乌头碱、秋水仙碱、延胡索乙素、千金藤碱 4 种生物碱相对分子质量较大，熔点高， 易溶于有机溶剂难溶于水，乌头碱及秋水仙碱具有毒性，故目前上市的剂型仅有片剂，由于辣椒碱的首过效应较强，半衰期为1. 129 h，临床上需要用药1周后才有效果，因而注射或口服给药不具有优势，但其相对分子质量较小，熔点较低，lgP 3. 33，符合透皮贴剂的制备特点，乳膏及凝胶剂是应用较为广泛的制剂。

现已有 6000 种以上的生物碱被发现，但用于临床研究的仅约百种，已上市的单体类镇痛制剂仅 10 种。生物碱单体有效成分明确，镇痛机制比较清晰，且不同于传统的药物，近年来学者们围绕其制剂新剂型及新技术方面进行了一系列的研究，并取得进展。研究发现很多中药生物碱单体具有镇痛作用且作用靶点新颖，如马钱子碱可通过抑制电压门控钠通道而镇痛，吴茱萸碱的作用靶点为辣椒素受体( TRPV1) ，苦参碱可激活大 麻素受体-2 和上调电压门控钙离子 N-型通道表达，促进抑制性神经递质( γ-氨基丁酸、甘氨酸) 合成和释放，另外，也有动物实验表明钩吻碱、甜菜碱、角蒿酯碱、骆驼蓬碱、白屈菜碱、苦豆子碱具有镇痛作用。中药是具有我国特色的宝贵财富，从中药中遴选具有镇痛作用新靶点的生物碱单体进行开发研究，可充分发挥我国中医药的优势，发展前景广阔。

参考文献：

[1] 王艳宏,孙雪晴,樊建,赵雪琪,关枫.生物碱单体镇痛制剂研究进展[J].中国中药杂志,2019,44(14):2980-2986.

[2] 黄茜, 孙明丽, 李腾飞,等. 乌头生物碱镇痛作用及机制研究进展[J]. 神经药理学报, 2017, 7(3).