FDA拟修订群体药代动力学指南：医药商需要了解些什么？

今年7月，FDA发布《群体药代动力学指南草案》。这是自1999年以来，对相关指南的首次修订。新的指南草案对医药行业有何影响？对新药申请又有何益处？医药商需要如何应对？

被誉为十七世纪的亚里士多德的德国通才莱布尼兹（G. W. Leibniz）讲过，“凡物莫不相异……”（“There is no such thing as two individuals indiscernible from each other…”），完全按照医嘱服用同一药品的不同患者，经常会发现，用药的效果并不一样。问题出在哪里？其实，即便是服用同样的药品，如果用药者的年龄、性别、体重、种族或者其它方面存在差异，代谢情况往往有所不同。药代动力学(pharmacokinetics，PK）就是研究这种差异。所有药物的PK特性都存在着一定程度的变异性，弄清这些变异，就能够充分应用由于遗传、环境、生理或病理等因素造成的PK差异，调整用药剂量，改善治疗效果。群体PK将经典的药代动力学模型与群体统计学模型结合，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布和影响因素。

PK指南：对新药申请的重要性

今年7月，FDA发布《群体药代动力学行业指南草案》，旨在改善药品的安全性和有效性。指南草案要求，新药申请和生物制品许可申请申办方采用PK分析方法。指南收录了用于PK分析的常用程序。申办方最关心的，往往是支持监管决策的数据与模型要求，需要什么样的数据和模型？药品说明如何体现PK分析结果？指南中列出了FDA的建议和预期。

开展PK研究，有助于指导药物研发：通过量身定制的给药剂量，为治疗个体化提供建议。在有的情况下，如果在提交的上市申请中，有充分的群体PK数据和分析，能够减轻上市后要求（postmarketing requirements，PMRs）或者上市后研究承诺（postmarketing commitments，PMCs）的负担。

科学应变

对群体PK研究要求的变化，很大程度上是科学研究、数据采集能力和行业不断深入认识的结果，并不意味着在医药和/或器械行业方面过去存在过失，或者目前存在过失。传统上，由于各种合理的科学和商业因素，研究通常会有所局限；在临床试验受试者的广泛性方面，也有所局限。这些局限，包括对特定患者亚群的检验结果；受试者人数的多少；受试者的脆弱性、意愿； 以及预算和时间方面的限制。在用药依从性好，严格按照处方说明用药的不同患者中，用药后的血药浓度往往会出现差异。有的变异，可归因于患者的内在因素，例如肝、肾功能不全、遗传多态性等；也可归因于外在因素，例如饮食，或联用可能发生相互作用的药物。如果遇到内、外因都有关系的情况，往往需要采取临床管理策略，例如改变剂量或给药方案。

研究特定药物和生物制剂对密切相关亚群的影响，可以带来新的信息，导致针对特定亚群的用药剂量、用药频率、用药限制等发生变更。有的情况下，也会导致监管机构发布黑框警告。此外，基因组学和蛋白质组学研究的进步，使得在治疗中使用药物和生物制剂的数据颗粒度得到改善。这里所讲的数据颗粒度（data granularity），属于“事务智能“（business intelligence）中数据仓库的范畴。这里的“事务”（business）， 指的是出于各种目的而进行的活动的集合，无论是科学、技术、商业、工业、法律、政府、国防还是其它范畴。好的数据颗粒度，有助于将数据转换成信息的过程，通过发现将信息转化为知识，通过应用基于事实的支持系统，辅助做出决策。随着医疗保健开始纳入个体化用药，新的发现，有可能会推动对参加临床试验受试者之外的患者亚群的治疗安全性和有效性的考虑。

对于影响药量（drug exposure）的内在或外在原因，之前常常采用单个的临床药理学研究的方式去寻找原因。但单个的临床药理学研究，通常只是针对最有可能影响药量的内在或外在原因设计，并没有触及很多可能存在的相互作用。与单个的临床药理学研究相比，PK分析，通常包括直接采集于患者的数据，这些数据涵盖了多种内在和外在因素。PK分析可以触达数量更多的患者，因此，能够提高对影响药量的因素估算的准确性，还能够确认不会改变药量的因素。采用PK分析，能够综合剂量范围内的所有药代动力学相关信息，确定可能影响药量的因素。这些信息可以来自于PK采样多，或者PK采样相对少的研究；单剂量或稳态研究；以及来自于健康个体或患者群体的研究。反过来看，这些分析可提供针对特定患者亚群的用药剂量和用药管理策略，用于后续研究规划，为药品的标签说明提供依据。

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牵一发动全身：PK指南对药品和器械开发的影响

根据日前公布的《FDA技术现代化行动计划》披露，目前在研的产品中，三分之一为组合产品（combination product）。组合产品一般会涉及药品与器械的组合，相关产品的研发过程，需要医药商与器械商之间的密切配合。医疗器械行业现在的做法，往往会假设，来自于单一人群的药代动力学数据将长期用于特定药物，并据此设计相关的医疗器械，包括作为医疗器械监管的软件。例如，用于确定血友病、艰难梭菌（Clostridium difficile）感染、糖尿病治疗所需的适用剂量的计算工具，往往也是这样。例如，临床上使用的胰岛素计算器，在给药一段时间后，计算在体内仍然存留胰岛素的降糖作用。计算时需要考虑胰岛素的药代动力学，了解注射后体内还有多少胰岛素可用，帮助防止患者摄入过多胰岛素，同时能够防止发生低血糖。这些类型的器械，通常整合了来自药品标签说明的特定PK参数；这些参数通常会融入到产品设计中，常采用硬编码方式，将数据直接嵌入到程序或其它可执行对象的源代码中。

这意味着，如果医药公司依据指南草案，对药品或生物制品进行了任何与PK相关的修改或添加新的内容，就需要对所有附属器械进行修改，使之能够匹配。结果，器械生产商可能采用新准则，实现灵活设计，这样的灵活设计，能够解决多个人群可能会遇到的问题，减轻相关风险。设计的变更，需要开展新的验证研究，有时会涉及到新的上市申请。

考虑到这一点，在开发包含药品PK信息的产品过程中，公司可能希望设计出无需更改软件代码即可更新的算法。在这种情况下，公司可能需要对更新执行某种程度的验证，但可能不采用新的上市销售申请的方式。此外，有可能只需要更改软件算法，这种情况下， FDA可能允许将打包为一个单独的申请提交文件，或将提交文件的范围限制在实验室水平的软件验证之内。但是，由于生产商以不同的方式执行设计，并且药品的风险状况也会有所不同，因此，FDA批准打包提交的申请，有可能会视具体情况而定。

为“新常态”做好准备

通过前述的指南草案，可以了解到一些正在发生的变化，医药行业应该采取积极措施应对。药品/生物制品开发人员与医疗器械开发人员之间，彼此清楚地交流；同时实施适当的机制，帮助确保患者使用的药物和器械的安全性和有效性。

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对于医药公司来讲，应制定适当的流程，与医疗器械方面的合作伙伴及时共享指南草案的相关信息。医疗器械开发商应关注指南更新情况，并与医药行业的合作伙伴协商，及时了解相关产品变更，并做好相应调整的准备。对于新产品或处于开发初期的产品，医疗技术公司应考虑设计一种可以对PK信息的变化做出反应的灵活系统。对于传统产品或尚待开发的产品，医疗技术公司应考虑可能需要对业务方案做出哪些变更，对产品上市计划、产品更新计划做出相应调整。

最后需要提请注意的是，尽管行业指南与法规不同，指南并不确立法律上可执行的责任。但指南为行业指定了方向，遵循指南，能够使医药商始终瞄准目标，避免走偏。一旦指南最终版发布，行业往往就会形成最佳实践的新浪潮。那些因为种种原因，没有跟进指南的医药公司，往往会有丧失竞争优势的风险。

参考文献

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