肝癌一线疗法重大突破！这种免疫组合疗法有望改变治疗模式？

罗氏（Roche）宣布，重磅PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）与VEGF抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）联用，在治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的3期临床试验中达到两个共同主要终点。与标准疗法索拉非尼（sorafenib）相比，为患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）带来统计显著且具有临床意义的改善。这一进展是肝癌一线治疗方面的重大突破，也展现了抗血管生成药物与免疫疗法联用的广阔前景。

自索拉非尼在2007年获批成为治疗晚期肝癌的标准疗法以来，近10年里对肝癌的治疗停滞不前。然而自2017年以来，肝癌治疗领域获得了一个又一个的创新疗法。今天药明康德内容团队将为读者盘点近几年来肝癌治疗的最新突破，并解读VEGF信号通路与免疫疗法之间的协同作用。

肝细胞癌为何难治？

肝细胞癌（HCC）是导致全球癌症死亡的主要原因之一。据统计，全球每年有超过75万人患有肝细胞癌，其中大部分病例出现在亚洲，几乎一半的病例在中国。导致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎，以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。

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肝细胞癌致死率高的一个重要原因是早期肝癌症状并不明显，导致70%患者确诊时癌症已是晚期。不可切除的肝细胞癌预后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率仅为14.1%。

肝细胞癌难于治疗的另一个原因在于肝细胞癌的异质性（heterogeneity）。肝细胞癌属于异质性很高的癌症类型，它的异质性表现在不同层面，不但身体中不同的肿瘤在组织学上会有显著的差异，同一个肿瘤中不同癌细胞的分子生物学和表观遗传学特征也大不相同。这是开发有效疗法需要解决的重大挑战。

小分子靶向药物的进展

自2017年以来，总计有3款多蛋白激酶抑制剂（MKI）获得FDA批准治疗肝细胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx获批作为二线疗法，治疗经过sorafenib治疗以后，疾病继续进展的肝细胞癌患者。而卫材（Eisai）和默沙东（MSD）联合开发的Lenvima则获批成为一线疗法，治疗晚期肝细胞癌患者。这些MKI共同的特点是能够抑制与血管生成相关的多种受体蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。

治疗肝细胞癌的生物制剂

由于血管生成异常是肝细胞癌的重要特征之一，因此靶向血管生成异常的创新疗法开发是治疗肝细胞癌的一大方向。这一研发方向带来的另一款创新疗法是礼来公司的Cyramza。这是一款全人源化VEGFR2单克隆抗体。今年获得FDA批准，二线治疗经过sorafenib治疗以后，疾病继续进展的肝细胞癌患者。这些患者的甲胎蛋白（AFP）水平高于400 ng/ml。AFP是体现患者预后的一个重要指标，水平升高的患者预后尤其不良。

免疫检查点抑制剂的诞生，改变了癌症的治疗模式。在治疗肝细胞癌方面，免疫检查点抑制剂也获得了一定的进展，百时美施贵宝公司的Opdivo（nivolumab）在2017年成为首个获批治疗肝细胞癌的PD-1/PD-L1疗法，用于二线治疗经过sorafenib治疗的晚期肝细胞癌患者。随后，默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）也在2018年11月获批，二线治疗同一类型的肝细胞癌患者。然而，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线单药疗法，并没有表现出比sorafenib更好的治疗效果。

既然血管生成抑制剂和免疫疗法分别在治疗肝细胞癌时能够产生疗效，那么将血管生成抑制剂和免疫疗法联用能否产生更好的效果呢？

血管生成抑制剂与免疫疗法的协同作用

血管生成抑制剂作为抗癌疗法，已经有不短的历史。最初，人们认为血管生成抑制剂的作用方式是抑制支配肿瘤的血管增生，从而切断为肿瘤输送营养和氧气的渠道，达到“饿死”肿瘤的目的。这只是血管生成抑制剂的作用方式之一。近年来的研究表明，肿瘤的血管生成对帮助形成具有免疫抑制特征的肿瘤微环境也有重要作用。

原来，肿瘤中生成的血管虽然数量更多，但是它们的功能却与正常血管不同。这些功能和结构均出现异常的血管反而在肿瘤内部会造成缺氧和低pH环境。而这一环境激发的细胞因子释放，不但在肿瘤微环境中抑制免疫细胞的功能，还能够通过血循环产生全身性的免疫抑制作用。

▲肿瘤中的异常血管网络对抑制免疫反应的影响（图片来源：参考资料^[2]）

而VEGFR抑制剂等抑制血管生成的药物，可以重新恢复肿瘤中血管生成方面的平衡，起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法效果的作用。因此，目前有多款临床试验将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，治疗多种实体瘤类型，包括胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌等等。

而在治疗肝细胞癌方面，罗氏的Tecentriq/Avastin组合，和默沙东/卫材的Keytruda/Lenvima组合都获得了FDA授予的突破性疗法认定，在治疗晚期肝细胞癌方面已经取得了积极的早期临床试验结果。罗氏在今年的ESMO年会上公布的1期试验结果表明，将Avastin与Tecentriq联用，与Tecentriq单药相比，能够将患者疾病进展或死亡风险降低45%。

▲Tecentriq+Avastin治疗肝细胞癌患者的疗效数据（图片来源：罗氏官网）

而昨日罗氏Tecentriq/Avastin组合在3期临床试验中获得的积极结果，是首次在3期临床试验中，证明了这一疗法组合在治疗肝细胞癌时产生的协同效应。罗氏表示，将迅速向全球各地的监管机构递交监管申请，包括美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA），为治疗选择有限的肝癌患者带来新的治疗方法。我们期待抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的组合，不但能够为一线治疗肝细胞癌带来突破，还能够造福其它多种实体瘤患者。

参考资料：

[1] Genentech’s Tecentriq in Combination With Avastin Increased Overall Survival and Progression-free Survival in People With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Retrieved October 21, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191020005095/en

[2] Fukumura et al., (2018). Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nature Review Clinical Oncology, doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29

[3] Kudo, (2019). Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer, DOI: 10.1159/000496277

[4] 2019 ESMO | 梁军教授：肝癌免疫治疗一线之争：单药 or 联合. Retrieved October 21, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/aQmSUZfcO-V_XBYD5puWSA