ADC药物PK！荣昌生物RC48适应症多 百奥泰BAT8001进展快

原创：菜菜

近日，荣昌生物自主研发的重磅ADC药物RC48又开展一项临床试验，单药一线治疗化疗失败的HER2过表达型晚期胆道癌患者。截至10月21日，RC48在研适应症包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌以及胆道癌，多达5个，这成为目前国内在研适应症最多的ADC药物。

（资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）

FDA共批准6款ADC药物上市

目前，FDA共批准6款抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）上市，其中大部分为后线治疗方案。

（资料来源：FDA）

其中Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，于2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于致死性的细胞毒性，于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市，随后在2017年重新上市经FDA批准上市。

罗氏的Kadcyla上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求，因此在已上市ADC药物中表现较好，2018年销售额达9.79亿瑞士法郎（约10.01亿美元）。

随着近年来技术不断成熟，目前海外有80多个ADC药物处于临床阶段，其中有20个品种目前已进入II/III期，预期未来将有更多的ADC药物获批上市。

国内ADC药物主要靶点为HER2

目前，国内尚无ADC药物上市，在研ADC药物中以HER2为靶点的数量最多。罗氏的恩美曲妥珠单抗，也就是Kadcyla已于2019年3月提交上市申请，而百奥泰的BAT8001已进入Ⅲ期，属于国产ADC药物进展最快的，其余十多个药物进入临床阶段。

国内进入临床Ⅱ期及以上的ADC药物

（资料来源：百奥泰招股书）

其他公司如恒瑞医药（cMet-ADC）、浙江医药（HER2-ADC）、丽珠单抗、复星医药、复旦张江（F0002-ADC）、美雅珂（乐普生物）、科伦药业、东曜药业、嘉和生物、三生制药、启德生物、昭华生物和海正药业、石药集团、新理念、多禧生物、四川百利药业、特瑞思、Mabtech、诺灵生物等等处于Ⅰ期或更早阶段。

RC48-国内首个进批临床的ADC，尿路上皮癌疗效惊人

RC48是荣昌生物自主研发的抗体偶联药物（ADC），由全新HER2单克隆抗体、组织蛋白酶可裂解连接子和一甲基瑞奥西汀E（MMAE）以及细胞毒性有效载荷组成，拟用于治疗HER2阳性实体肿瘤。RC48是国内首个获NMPA批准进入临床的ADC药物。

在第55届ASCO年会上，荣昌生物发布了以《RC48-ADC治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌II期临床试验》为题的研究初步结果，结果显示：在接受RC48治疗的43例二线及多线尿路上皮癌受试者中，确证客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%。

尿路上皮癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，严重危害人类生命健康。尿路上皮癌分为肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌。统计显示，超过90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱，8%起源于肾盂，其余2%起源于输尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌为例，2018年全球新发病例54.9万例，死亡20万例；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。

目前，国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48的上述疗效结果实现了重大突破，不仅有效率高，而且大幅延长了一线治疗失败后患者的生存期，填补了这一巨大的医学需求。有业内人士透露，荣昌生物准备就尿路上皮癌提交有条件批准上市申请。

BAT8001-国产ADC药物进展最快，已进入Ⅲ期

BAT8001跳过II期临床，成为国内首个进入III期临床的国产ADC药物，开发进度反超荣昌生物RC-48。

BAT8001是百奥泰开发的首个ADC药物，由重组人源化抗ErbB2/Neu/HER2单克隆抗体与自主研发的连接子（6-马来酰亚胺基己酸）-毒素复合物进行共价连接而成，临床前研究结果表明，BAT8001对HER2高表达的肿瘤增殖具有显著的抑制作用。

目前正在中国开展HER2阳性的晚期乳腺癌III期临床试验。值得一提的是，罗氏的Kadcyla已于2019年3月向NMPA提交上市申请，也用于治疗HER2阳性乳腺癌。

此外，BAT8001联合BAT1306治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床试验也已进入Ib/IIa期。

HER2阳性乳腺癌、胃癌是ADC必争之地

由于HER2在乳腺癌和胃癌中高表达，因此ADC药物拟开发的适应症也多集中在这两个领域。除了尿路上皮癌，RC48用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的临床试验也已进入Ⅱ期。

根据2019年全国癌症报告，按照发病人数顺位排序，乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤发病首位。HER2是人体表皮生长因子受体（EGFR）家族蛋白的一员，HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%，该类型乳腺癌侵袭性较高，预后差。根据弗若斯特沙利文报告，2014到2018年间，中国晚期HER2阳性乳腺癌患者的数量由1.57万增加至1.69万，年复合增长率为1.8%，预计到2023年中国晚期HER2阳性乳腺癌患者人数将达到1.82万，随后患者人数将以1.0%的年复合增长率持续增长，并于2030年达到1.96万。

（资料来源：弗若斯特沙利文报告）

想了解更多ADC原理，可以阅读下面的部分。

ADC-目前颇具前景的抗体药物之一

据美通社预测，2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元，复合年增长率将达到25.9%。

基本原理：

抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）由特异性靶向肿瘤细胞的单克隆抗体药物（mAb）与小分子细胞毒 药物（payload）通过连接子（linker）偶联得到，其中连接物（linker）的稳定性是ADC药物的核心关键点。

（资料来源：Protein&Cell）

ADC药物相比传统单抗药物，除了抗体部分的ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）和CDC（补体依赖的细胞毒性作用）等免疫效应外，还有额外的肿瘤细胞内杀伤作用。当抗体和肿瘤表面靶向抗原结合后，肿瘤细胞将对ADC药物产生内吞效应，ADC进入细胞后将在溶酶体作用下分解，此时细胞毒 药物在胞内释放，从而起到杀伤细胞的作用。因此，ADC药物的血清安全性和稳定性是药物研发的核心关键。此外，抗体和受体的亲和力并不是最重要的，高亲和力往往会减少抗体的渗透能力，特异性是最重要的。

抗体及靶点选择：

ADC药物中单抗部分负责最重要的靶向作用，将小分子化合物定向投递到抗原抗体结合位点，因此在ADC药物研发中，正确的抗体也尤为重要。目前，ADC药物采用人源化单抗，对可结晶片段（Fc）进行修饰，以降低ADCC和CDC等。

合适的抗体针对合适的靶点，在开发的ADC药物几乎全部覆盖已确证的靶点，靶点的确定也基本决定了ADC药物的适应指征，以下靶点曾经或正在被各大研究机构评估过是否是恰当的ADC药物潜在的靶点。

细胞毒药物选择：

与ADC药物偶联的细胞毒药物主要分为四类，其中微管蛋白抑制剂是目前主流选择。细胞毒素需满足以下条件：（1）较强的水溶性和血清中稳定性；（2）与连接子存在较好的偶联能力；（3）对溶酶体的酶，降解反应不敏感；（4）较低的聚合效应。

（资料来源：JournalofDrugDeliveryScienceandTechnology）

连接子选择：

连接子可分为两类：可裂解连接物和不可裂解连接物，其中可裂解为目前最常用，根据原理可分为酸敏感型、谷胱甘肽敏感型和蛋白酶敏感型，酸敏感型是目前主流选择。连接物要求在血清中具有极高的稳定性，从而避免脱靶可能性，减少毒副作用。

ADC每个部分都影响药物最终的疗效，所以对每个部分的合适选择尤为重要。

分类：

从纯技术层面分析，ADC药物可以粗略地分为第一代、第二代和第三代。目前，获批的多是第二代。

参考来源：

1、百奥泰招股书