渤健AD药物aducanumab将申请上市 公司市值暴增150亿美元

编译丨newborn

在经历了无数挫折之后，渤健迫切需要恢复投资者的信心，但绝对没有人会预料到，该公司竟然会将一款本已被宣判死刑的β淀粉样蛋白单抗aducanumab推向监管之路。10月22日，渤健与卫材联合宣布，计划在2020年初向美国FDA提交aducanumab的上市申请文件，消息发布后，渤健股价在盘前交易中暴涨近40%，市值激增150亿美元达到560亿美元，身价恢复至今年3月份。

今年的3月，渤健对外宣告，一项无效性中期分析显示，aducanumab在2项关键III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能达到主要终点。但昨日，渤健披露了自3月份以来该公司对aducanumab项目的运作细节，并表示“回想起来，我们之前的无效性分析结果是不正确的。”

渤健表示，公司并没有把aducanumab扔进历史的垃圾堆里，过去几个月来一直忙碌于对aducanumab的临床数据进行细致分析。今年6月，公司与美国FDA举行了一次“C类”会议，讨论可能的推进路径。之后，就是昨日，举行了第二次这样的会议，会上与FDA讨论了一份新的分析数据。根据会议讨论结果，公司做出了于2020年提交aducanumab上市申请的决定。

问题的关键在于，针对上述两项关键III期研究进行的一项新的长期分析，其结果据称是EMERGE研究获得阳性结果，ENGAGE仍然是阴性结果，但后一项研究的亚组数据支持了EMERGE研究的阳性结果。至关重要的是，渤健声称其与FDA的互动表明分析结果支持aducanumab的上市申请。

虽然问题看起来很复杂，但渤健和卫材开展的这项新的分析指出了一个之前已被广泛认同的简单事实：如果一种抗β淀粉样单抗治疗剂量足够高，治疗时间足够长，并且没有不可逾越的毒性问题，那么它应该能够在足够早期的阿尔茨海默氏症患者显示出一些效果。

渤健表示，对EMERGE和ENGAGE研究数据的分析方式在事后看来是不正确的，汇总数据的无效性评估仅考虑到了在2018年12月已完成18个月治疗的受试者。根据统计分析计划，这是正确的，但事后看来却忽略了这样一个事实，即最高剂量10mg/kg aducanumab治疗的长期随访效果促使EMERGE研究获得了积极的数据。在无效性分析时，EMERGE研究表现出积极的趋势，ENGAGE研究并没有，但两项研究的设计是相同的。渤健表示，当时我们还不了解导致出现这些不同结果的驱动因素。

如果这个逻辑成立，那么两次临床协议修订似乎破坏了无效性分析。第一次是在2016年7月，受试者由于血管性水肿（ARIA-E）副作用而暂停给药；这些受试者被允许可恢复至最初指定的剂量下给药。第二次是在2017年3月，允许先前接受6mg/kg或10mg/kg剂量治疗的ApoE4携带者滴定至10mg/kg。这使得更多的患者暴露于10mg/kg剂量下，但关键问题是，无效性分析的截止时间2018年12月太早，高剂量aducanumab的治疗效应无法显现出来。

因此，只有随着更长时间的随访，EMERGE研究才显现出10mg/kg剂量对主要终点——痴呆评定量表（CDR-SB）名义上的积极作用，但这种作用在ENGAGE研究中并没有观察到，尽管两项试验中低剂量反常地显示了对CDR-SB的类似作用。此次最新分析的全部数据将于12月举行的老年痴呆症临床试验（CTAD）会议上公布。

除了这一分析的统计严谨性，美国FDA咨询委员会也可能将注意力集中在aducanumab的毒性谱上。渤健表示，2项研究中最常见的不良反应是淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E），发生在35%的受试者中。然而，大多数（四分之三）的ARIA-E患者在ARIA-E发作期间没有出现症状，并且ARIA-E发作一般在4-16周内消失，通常无长期临床后遗症。

根据BioPharmaDive的报道，在III期项目分析中失败通常意味着药物开发命运的终结，诸如aducanumab死而复生的情况很少发生。不过，之前有FDA忽略混合试验结果而批准一种“无效”药物，或是看起来像是临床失败但在额外分析中被证明更为成功的药物。其中一个例子是Dendreon公司的Provenge，这是一种早期的免疫肿瘤学药物，与安慰剂相比并不能阻止前列腺癌患者的病情进展速度，但却莫名其妙地帮助患者存活的更久。另一个是阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza，该公司之前几乎就要放弃了这个新药项目，直至一项回顾性分析显示，该药与安慰剂相比可以推迟BRCA突变卵巢癌患者的死亡或疾病复发时间。

渤健此次公布的aducanumab监管计划，无疑为全球AD患者带来了新的希望，同时也为β淀粉样蛋白理论的复兴带来了希望。如果获得批准，aducanumab将成为第一种可延缓AD患者认知临床下降的药物，同时也将是第一种将改善的临床结果与清除β淀粉样蛋白联系起来的药物。

参考来源：

1、Shock revelation sees Biogen erase its aducanumab losses

2、7 questions on Biogen's revival of a failed Alzheimer's drug

3、Biogen Shares Surge after Reversal on Alzheimer’s Candidate Aducanumab