阿尔茨海默病“曙光初现”？后期临床试验中还有这些疗法

昨日，渤健（Biogen）公司治疗阿尔茨海默病（AD）的在研疗法aducanumab的“惊天逆转”一夜之间将AD领域的新药研发重新推到了聚光灯之下。在基于β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的多种治疗方法屡屡受挫之后，改变AD进程的创新疗法似乎遥遥无期。

今年阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）发布的临床试验报告统计也显示，处于临床开发阶段的102种在研AD疗法中，74%靶向Aβ和Tau蛋白以外的创新靶点。

图片来源：参考资料[6]

然而，aducanumab在3期临床试验中表现出的疗效无疑让人们重新审视其它基于靶向Aβ蛋白的在研疗法。或许我们对它们治疗AD前景的结论还下得过早。有的业界人士表示，aducanumab的消息对于相信“淀粉样蛋白假说”潜力的科研人员和药物研发人员来说，无疑是一剂“强心针”，让他们更有信心去开发靶向Aβ的创新疗法。基于靶向Aβ的创新疗法大潮可能再度来临！

今天药明康德内容团队将向读者介绍一些目前处于3期临床试验中，旨在改变AD疾病进程的在研疗法。这些疗法都已经进入到临床开发的后期阶段，或许，未来的AD疗法就在它们中间。

Gantanerumab

Gantenerumab是罗氏（Roche）公司开发的全人源化IgG1单克隆抗体。它倾向于与大脑中聚集的Aβ蛋白结合，通过募集小胶质细胞和激活的巨噬细胞，降解淀粉样蛋白沉积。

在2010年，罗氏启动2期临床试验检验gantenerumab的临床疗效，并且在2012年将这一临床试验扩展为2/3期临床试验。然而，在2014年，罗氏基于中期无效性检验（futility analysis）的结果，终止了这一名为Scarlet RoAD的临床试验。不过在2015年，后续的生物标志物和疗效信号分析表明，在疾病进展最快的患者中，高剂量的ganteneurumab表现出一定疗效。

看到这里读者可能会觉得有点眼熟，ganteneurumab的“遭遇”是不是跟aducanumab有些类似？和aducanumab具有类似的机制，同样在“无效性检验”中受挫，同样在接受高剂量治疗的患者亚群中表现出疗效。难怪在昨天渤健的消息出来之后，有的读者说罗氏应该回去再分析一下ganteneurumab的临床试验结果……

不过罗氏公司并没有放弃对gantenerumab的开发，该公司在2017年启动两项3期临床试验，检验高剂量gantenerumab在治疗早期AD患者时的疗效。目前，gantenerumab仍然在两项3期临床试验中接受检验。

▲罗氏gantenerumab的临床试验时间线（图片来源：参考资料[3]）

BAN2401

除了aducanumab以外，渤健还有一款处于3期临床阶段的Aβ抗体疗法。这款抗体是将小鼠单克隆抗体mAb158人源化生成的IgG1人源化抗体。它能够有选择性地与可溶性Aβ原纤维（protofibrils）相结合。这些原纤维是由Aβ蛋白聚集形成的纤维状复合体，是Aβ蛋白从可溶性单体聚集成为淀粉样蛋白沉积的中间阶段。

BAN2401的新药开发过程中也不乏戏剧性的反转：BAN2401在2期临床试验进行到12个月时并没有表现出显著的疗效。然而，在18个月的节点上，数据分析表明，BAN2401不但能够降低患者大脑中Aβ沉积，而且改善患者的认知能力下降。

卫材（Eisai）在今年3月启动了3期临床试验，预计招募1566名早期AD患者，将接受剂量为10 mg/kg的BAN2401治疗。

▲BAN2401临床试验时间线（图片来源：参考资料[4]）

ALZT-OP1 （cromolyn sodium/ibuprofen）

AZTherapies公司开发的ALZT-OP1是一种组合疗法，它由cromolyn和ibuprofen两种有效成分构成。在AD患者大脑中，除了淀粉样蛋白沉积以外，大脑的炎症反应也被认为是促进疾病进展的重要原因。而大脑的小胶质细胞（microglia）在炎症反应中起到关键性作用。小胶质细胞可以以两种状态存在，处于“神经保护”状态的小胶质细胞能够帮助清除大脑中的“垃圾”，降解淀粉样蛋白沉积。然而处于“促炎症”状态的小胶质细胞则会分泌促炎症细胞因子，导致大脑中神经细胞的死亡。

ALZT-OP1试图在抑制Aβ蛋白聚集的同时，将AD患者大脑中小胶质细胞的状态转变为“神经保护”状态，从而降低大脑的神经炎症。目前AZTherapies公司已经启动一项3期临床试验（临床试验编号：NCT02547818）。

▲ALZT-OP1部分作用机制（图片来源：AZTherapies官网）

在接受药明康德的专访时，该公司的首席执行官David Elmaleh博士表示，治疗AD的一大挑战是如何招募到具有同质性的患者群体。因为患者群体的年龄、性别、疾病状态、发病病因可能大不相同，为在试验中获得有意义的数据带来挑战。

Levetiracetam（AGB101）

AgeneBio公司开发的AGB101是一种低剂量，口服左乙拉西坦（levetiracetam）缓释配方。它能够与神经突触中的突触囊泡糖蛋白SV2A相结合，并且可以抑制突触前钙离子通道的活性，从而降低神经递质的释放。Levetiracetam已经获得批准用于治疗癫痫患者的疾病发作。AgeneBio公司的研究人员发现，在AD患者出现失智症状之前，大脑中与记忆相关的特定回路（海马）中会出现一种称为神经过度活跃（neural overactivity）的症状。而且基础科学研究表明，升高的神经活动会驱动AD的特定病理生理学，包括淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的增加，和tau蛋白的扩散。而tau蛋白的扩散与AD症状的进展和大脑的神经退行性病变相关。

▲AD早期患者出现MCI时，海马体神经活动过度活跃（图片来源：AgeneBio官网）

AgeneBio公司开发的AGB101能够让大脑的神经活动恢复正常。目前，名为HOPE4MCI（临床试验编号：NCT03486938）已经启动，计划招募830名早期AD患者。

COR388

病原体感染导致AD是近年来开始受到关注的一种AD发病理论。而Cortexyme公司是基于这一理论，开发AD创新疗法的先驱公司。该公司开发的COR388是一款“first-in-class”创新疗法，是一种针对牙龈卟啉单胞菌的特异性细菌蛋白酶抑制剂。该公司创始人Stephen Dominy博士发现，在已故阿兹海默病患者的脑切片中确实存在牙龈卟啉单胞菌，同时还在患者的脊髓液中也检测到了牙龈卟啉单胞菌DNA的存在。有超过90％阿兹海默病患者的大脑切片样本都被发现存在gingipains酶的痕迹，这种酶由牙龈卟啉单胞菌分泌，具有毒性。Gingipains酶越多，大脑切片中与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白水平就越高。

在今年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2019）上，Cortexyme公司宣布启动名为GAIN的2/3期临床试验（临床试验编号：NCT03823404），检验COR388延缓AD疾病进展的疗效。同时在大会上发布的1b期临床试验结果表明，COR388能够在治疗28天后，将患者的炎症指标降低30%（p<0.01）。

ANAVEX2-73

Anavex Life Sciences公司开发的Anavex2-73是一种sigma-1受体激动剂。Sigma-1受体在神经细胞和不同胶质细胞中表达，已有研究认为它可以从多方面影响神经退行性病变过程。在AD患者中，sigma-1受体水平下降，因此sigma-1受体激动剂被认为可能改善患者的症状。

▲Sigma-1受体（SIGMAR1）活性多方面调节神经退行性病变过程（图片来源：参考资料[5]）

Anavex2-73在临床试验中已经表现出改善AD患者注意力和日常生活活动的效果，目前它在一项2b/3期临床试验中接受检验，治疗早期AD患者（临床试验编号：NCT03790709）。

结语

自渤健昨日公布aducanumab新闻以来，关于这款疗法获批前景的推测和争论不断。然而，我们不应该忘记，即便aducanumab获批，也只是延缓AD患者认知能力衰退速度的一款疗法。为了改善上千万AD患者的生活，我们需要的远远不只一款疗法。历史表明，开发治疗AD的创新疗法是一条尤为漫长而且艰辛的道路，我们向仍然在这条道路上砥砺前行的研发人员们致敬，并且祝愿他们早日获得成功。

参考资料：

[1] Long and Holtzman, (2019). Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001

[2] Biogen’s good news on aducanumab could ‘open the floodgates’ for Alzheimer’s drugs. Retrieved October 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/23/aducanumab-news-open-floodgates-alzheimers-drugs/

[3] Gantenerumab. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/gantenerumab

[4] BAN2401. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401

[5] Anavex Corporate Presentation. Retrieved October 23, 2019, from https://www.anavex.com/wp-content/uploads/2019/10/Anavex-Presentation-October-2019.pdf

[6] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf