吉利德最具潜力抗炎药filgotinib两项临床试验失败！

编译丨柯柯

在皮肤狼疮和干燥综合征患者的2期临床试验中，吉利德最具潜力的药物filgotinib及另外两款在研化合物均以“惨败”收场。

2017年，吉利德启动了两项研究（NCT03134222和NCT03100942），针对女性中重度红斑狼疮和干燥综合征，并计划在2019年下半年获得结果。近日，吉利德在其第三季度业绩电话会议上，高级副总裁John Sundy透露，尽管此前研究看到了“积极证据”，但最终两项试验均未达到主要终点。

研究NCT03134222（来源https://clinicaltrials.gov）

研究NCT03100942（来源https://clinicaltrials.gov）

Sundy表示确实看到了filgotinib具有疗效潜力的证据，特别是在具有标志物或疾病迹象的患者中更为活跃。因此，此次失败结果只是对这些数据进行了首次研究，公司正在研究全部试验数据，并确定下一步在狼疮和干燥综合征患者中将采取的措施。

在红斑狼疮或干燥综合征领域，无论哪个适应症成功，都可能为吉利德打开一个尚未被开发的市场。目前，包括Biogen和诺华在内的很多公司也正在开发抗击这些疾病的候选药物，因为临床可用的治疗方案对患者的效果并不理想。

Filgotinib是一种Janus激酶抑制剂，这种酶属于细胞质酪氨酸激酶家族，共有四种亚型，可以介导细胞因子（如干扰素）激活的信号通路，其中大量促炎细胞因子的信号传递依赖于JAK1。目前，选择性较低的JAK抑制剂（如tofacitinib）已在市场上销售，在治疗各种炎症性疾病和自身免疫性疾病中显示出长期疗效，但缺乏选择性会导致剂量限制的副作用，泛-JAK抑制的副作用甚至可能超过其益处。由于filgotinib对JAK1的选择性高出30倍，因此这款高度选择性地JAK1抑制剂被认为是有前途的药物。该药由吉利德与Galapagos联合开发，重点研究包括类风湿关节炎（RA）和克罗恩氏病。此外，在其他多种炎症性疾病中也有临床试验在进行。

10月早些时候，吉利德发布了filgotinib在治疗中重度活动性RA患者的临床3期FINCH 1和FINCH 3试验中证明了疗效、安全性和耐受性。此前，吉利德已经表示将于今年底向美国FDA提交该药用于RA治疗的新药申请，并积极商讨filgotinib治疗中重度溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的研究结果与申请事宜。目前看来，FINCH 1和FINCH 3两项积极试验结果或将直接保送filgotinib拿到第一个适应症批准。

除了filgotinib，狼疮和干燥综合征的两项试验还涉及吉利德lanraplenib（又称GS-9876），这是一种Syk激酶抑制剂。而针对干燥综合征的试验NCT03100942，还测试了tirabrutinib（又称GS-4059），这是吉利德与Ono Pharmaceutical合作开发的一种BTK抑制剂。

Filgotinib正在开展的临床试验及阶段（来自Galapagos NV公司官网）

Filgotinib和GS-9876正在开展的临床

上周，吉利德发布了三季度财报，公司销售额55.16亿美元，分析师认为符合预期。目前吉利德的主要收入来源在抗艾滋病病毒产品，今年三季度销售额为42亿美元（去年同期为37亿美元），这一变化主要来自于销量持续增长Biktarvy®。

吉利德三季度财报公布的电话会议上不仅透露了filgotinib失败的结果，也对艾滋病战略转变做了说明。此前吉利德正在开发用于艾滋病治疗的核苷酸逆转录酶抑制剂GS-9131，但这项资产最近在研发管线中悄然消失了。

“GS-9131的淘汰是因为另一在研药物GS-6207的兴起，后者是一款病毒衣壳抑制剂，今年早些时候开启了临床1b期试验，其积极数据最终使公司放弃了GS-9131。”吉利德艾滋病和新发病毒感染高级副总裁Diana Brainard指出，“由于新的作用机制效力强，且缺少预先存在的抗药性，我们感到衣壳抑制剂是治疗接受过多种药物治疗患者最有效的化合物。”

参考来源：

[1] Gilead’s filgotinib fails midphase tests in lupus, Sjogren's

[2] Gilead and Galapagos Announce Efficacy and Safety Results of Filgotinib Through 52 Weeks in FINCH 1 and FINCH 3 Studies in Rheumatoid Arthritis