辉瑞研发管线更新 PF-06671008双抗等7个项目被弃！

编译丨柯柯

10月29日，辉瑞更新了其研发管线目录，显示7项最新被“剔除”的在研项目，主要涉及肿瘤和皮肤病两大治疗领域，其中包括与MacroGenics公司合作开发的双特异性抗体PF-06671008。该实体瘤药物是第一个基于MacroGenics双特异性平台开发的项目，但仅进入到临床1期就被辉瑞砍掉了。

据了解，这项临床1期研究（NCT02659631）于2016年1月启动，今年5月终止。当时，辉瑞计划招募110名实体瘤患者参加该剂量递增研究，主要终点为剂量限制毒性和客观反应率。2018年初，辉瑞将其入组目标提高到152名，直到2018年底辉瑞停止招募，实际入组人数仅28名。

PF-06671008是一种针对P-钙粘蛋白和CD3的半衰期延长、双亲和性重新靶向双特异性分子，具有抗体样特性。研究者在人大肠/人外周血单核细胞混合异种移植小鼠模型中证明了该分子的体内抗肿瘤功效。临床前研究结果显示，P-钙粘着蛋白在多种类型的实体瘤中升高，并且与肿瘤不良的生存率有关。因此PF-06671008被也认为是一款“有前途”用于P-钙粘蛋白表达的实体瘤患者治疗的新双特异性抗体药物。这些证据也吸引了诺华。几年前诺华在人体中测试了一种P-钙黏着蛋白抑制剂，但目前仍未转化为有希望的治疗进展。

PF-06671008来自于MacroGenics双重亲和力重新靶向（DART™）技术指导的专有双特异性抗体平台，其单个重组分子能够靶向两种不同的抗原。这些DART蛋白可用于多种用途，并有可能用于重定向体内破坏细胞的免疫效应细胞以对抗肿瘤细胞。2010年10月，MacroGenics凭借其针对两个癌症靶标的双特异性抗体平台，与辉瑞达成合作，向辉瑞授予候选药物的权利。

双特异性抗体平是近年来的热门研究领域，与传统抗体相比，其在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等方面具有较强的竞争力，安进、罗氏、阿斯利康、赛诺菲、强生和礼来等均有所投资，但其药物毒性以及设计难度、稳定性等都是开发及使用过程中的难题。今年2月，诺华CD123xCD3双特异性抗体XmAb14045就在白血病临床1期研究中因导致患者死亡而被叫停。

辉瑞在这一次的研发管线更新中，一次剔除了四个癌症相关药物研究，除了已上市药物Ibrance的联合疗法研究项目，其他两个项目分别为十年前才进入临床研究的泛PI3K / mTOR抑制剂PF-05212384，以及OX40受体激动剂PF-04518600。

此外，管线变更还涉及三款皮肤病药物，包括在牛皮癣治疗方面已进入临床2期试验的口服TYK2 / JAK1抑制剂PF-06700841（又称brepocitinib）。与在许多方面正在开发单一资产的竞争对手如艾伯维、吉利德科学相比，辉瑞将激酶抑制剂产品线的广度视为优势。因此辉瑞表示，仍将继续研究PF-06700841作为局部用药治疗牛皮癣，并将其作为口服制剂在其他适应症包括牛皮癣关节炎、克罗恩病和白癜风中进行研究。

另外两款被遗弃的皮肤科药物分别是具有牛皮癣治疗前景的转录因子抑制剂PF-06763809，以及用于特应性皮炎的细胞因子调节剂PF-06817024。辉瑞决定放弃PF-06817024是在口服JAK1抑制剂abrocitinib后期数据分析完成后不久，10月14日，辉瑞在欧洲皮肤病与性病学会第28届大会上发布abrocitinib治疗中重度特应性皮炎的III期临床试验JADE MONO-1结果。与安慰剂相比，该药达到了所有与皮肤清除和止痒相关的主要、次要终点。辉瑞认为，如果该药获得批准，将与赛诺菲和再生元的重磅药物Dupixent竞争，因为Dupixent和abrocitinib具有不同的作用方式。Dupixent今年第二季度的净销售额为5.57亿美元，比2018年同期增长166％。

参考来源：

[1] Pfizer kills off MacroGenics-partnered solid tumor bispecific

[2] Pfizer Announces Eczema Drug Abrocitinib Passed 2nd Phase III Trial

[3] https://clinicaltrials.gov[4] 公司官网等