Science：MOF变成高效的还原胺化催化剂

胺类化合物作为常见的合成砌块在精细化工、药物化学及材料科学领域具有广泛的应用。根据美国亚利桑那大学Jόn Njarðarson教授团队统计的“2015年美国市场销售额前200位的药品”，约170种药物分子包含氨基等含氮基团。作为重要的化工原料，胺可用于合成树脂及塑料、纺织品、消毒及洗涤用品等。发展新的构建C-N键的反应一直是有机合成方法学中重要的研究方向，其中羰基化合物的还原胺化与腈的氢化反应是制备胺类化合物的两类常用的方法。前者通常包括以下过程：醛、酮等羰基化合物与氨（胺）形成氨基醇中间体，随后消除一分子水形成亚胺，亚胺进而氢化还原得到最终的产物。氨参与的还原胺化反应一般需要在兰尼镍或Ru、Ir、Pt等贵金属催化剂的作用下进行，反应在生成伯胺的同时常伴随着其他副反应发生。发展其他廉价金属的催化剂实现高选择性的还原胺化过程引起相关领域研究者的密切关注。

近日，德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所（LIKAT Rostock）的Matthias Beller教授研究团队报道了一种石墨壳包覆的钴（Co）纳米颗粒作为还原胺化的催化剂，稳定性好且催化效率高，可循环多次用于催化伯胺、仲胺、叔胺以及N-甲基胺的高效合成。值得一提的是这种催化剂的制备方法：首先在石墨基底进行Co(II)与有机配体的模板组装形成金属-有机框架（MOF）结构，随后在氩气氛围下热解制得相应的催化剂。相关工作发表在Science 杂志上。

Matthias Beller教授团队报道的石墨壳包覆的Co纳米颗粒催化剂。图片来源：Science

纳米结构催化剂在有机合成及催化领域的研究中发挥了重要的作用，将常规的过渡金属催化剂转化为具有特定结构的金属纳米颗粒往往可以显著提高催化剂的催化活性及选择性。与此同时，人们还能利用不同的制备方法控制金属纳米颗粒的形态、尺寸及分布等，进而改变其催化特性。该类催化剂一般通过过渡金属盐负载于不同的异相载体，经热解、煅烧或化学还原等手段制得，有时也可利用有机金属配合物作为前驱体来改进催化剂的活性。但以往发展的大多数纳米结构催化剂仅适用于结构简单的底物分子参与的氢化、氧化反应，在催化羰基化合物的还原胺化等其他复杂反应时效果却不够理想。Matthias Beller教授认为其中一种可能的解决方案是使用结构控制模板进一步对催化剂的结构精确调控，MOF作为一种稳定的多孔结构可以实现过渡金属离子与有机配体高度有序的组装。在最近的研究中，MOF可用作模板前体，结合碳基底后直接热解便形成多种不同形貌的金属或金属氧化物-碳基复合材料，有时在不使用异相载体的情况下也可得到相应的纳米结构催化剂。

作者分别尝试了将Fe(NO3)3•9H2O、Mn(NO3)2•4H2O、Co(NO3)2•6H2O、Ni(NO3)2•6H2O以及Cu(NO3)2•3H2O等过渡金属硝酸盐与配体1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）、对苯二甲酸（TPA）混合，以DMF作为溶剂在150 ℃的条件下加热回流原位形成M-DABCO-TPA MOF（M = Fe, Mn, Co, Ni, Cu）。随后他们将MOF与商品化的Vulcan XC72R型碳粉混合继续加热回流，溶剂缓慢蒸发后样品进一步干燥，得到的碳基模板前体M-DABCO-TPA@C在800 ℃的氩气氛围下热解形成石墨壳包覆的过渡金属纳米颗粒M-DABCO-TPA@C-800。

石墨壳包覆的Co纳米颗粒催化剂的制备。图片来源：Science

为了测试以上过渡金属纳米颗粒对羰基化合物还原胺化反应的催化活性，他们以3,4-二甲氧基苯甲醛作为模板底物，tBuOH作为溶剂，反应在NH3与H2的氛围下加热至120 ℃。Fe-、Mn-、Cu-以及Ni-DABCO-TPA@C-800碳基过渡金属纳米颗粒不具备明显的还原胺化催化活性，仅Co-DABCO-TPA@C-800参与的反应能以88%的收率得到3,4-二甲氧基苄胺产物。作者还尝试将Co-DABCO-TPA MOF中间体进行分离干燥，随后再与碳粉混合并热解，得到的碳基Co纳米颗粒表现出相似的反应活性。催化剂中任何一种组分的缺失都会导致还原胺化反应无法顺利进行，与此同时，适宜的热解温度对Co纳米颗粒的催化活性也具有重要的影响。

不同催化剂参与还原胺化反应的效果。图片来源：Science

作者还对不同的Co催化剂进行了一系列的结构表征，偏振校正扫描透射电子显微镜（STEM）分析表明Co-DABCO-TPA@C-800中Co主要以直径< 5至30 nm的金属Co颗粒存在，能量色散X射线光谱（EDXS）分析说明金属Co颗粒存在于碳基质中，大多数的Co被石墨层和短程有序的石墨壳包覆，少部分形成具有Co3O4壳层的核-壳颗粒。他们还通过高角度环形暗场（HAADF）成像揭示了Co-DABCO-TPA@C-800中的N不仅存在于Co纳米粒子的石墨壳中，在非石墨壳的短程有序碳中同样存在。相比之下，其他不具有催化活性的Co纳米颗粒中没有检测到Co单原子。他们进一步通过X射线光电子能谱（XPS）分析发现，活性Co催化剂中N的含量较高，且Co与N之间存在显著的键合作用。

除此之外，他们还对不同热解温度下得到的Co纳米颗粒进行透射电子显微镜（TEM）与EDXS成像分析，400 ℃热解温度下Co/Co3O4核-壳结构中存在少量的金属Co，但并没有观察到石墨壳结构的形成；600 ℃条件下金属Co的比例增加，包覆Co纳米颗粒的石墨壳开始形成；800 ℃时则可以检测到碳基中Co单原子的存在；而当热解温度上升至1000 ℃时，大部分Co以石墨壳包覆的金属微晶形态存在。由此发现，这种金属Co-碳基复合结构对催化剂的高活性与稳定性具有重要的影响。

Co-DABCO-TPA@C-800的结构表征。图片来源：Science

有了以上研究基础，他们开始对底物的适用范围进行研究。首先作者考察了不同的醛在Co-DABCO-TPA@C-800的催化作用下发生还原胺化生成伯胺的反应情况。反应对多种官能团具有良好的兼容性，脂肪族与芳香族的醛类底物均能以良好的收率及优秀的选择性得到目标产物，复杂的生物活性分子参与反应时也可以顺利进行。另外，反应的底物不仅仅局限于醛，酮类底物也可在Co纳米颗粒的催化下形成支链的伯胺。

Co-DABCO-TPA@C-800催化醛的还原胺化合成伯胺。图片来源：Science

Co-DABCO-TPA@C-800催化酮的还原胺化合成支链伯胺。图片来源：Science

随后他们还对Co-DABCO-TPA@C-800催化还原胺化生成仲胺及叔胺的反应进行考察，以往发展的廉价金属催化剂参与催化反应时底物的官能团兼容性及适用范围均不够理想，而利用Matthias Beller教授团队发展的催化剂，以硝基芳香烃或其他胺作为胺来源，一系列羰基化合物均可以顺利转化为相应的目标产物。当醛与酮类底物同时存在时，反应可选择性地发生醛的还原胺化。手性胺参与还原胺化时立体化学也可以很好地保持。除此之外，该催化剂同样适用于醛参与的N-甲基胺化反应，相比于以往在Pd/C催化下甲醛发生还原胺化或使用剧毒的甲基化试剂而言，反应的安全性得到大大提升。

Co-DABCO-TPA@C-800催化羰基化合物的还原胺化合成仲胺和叔胺。图片来源：Science

 Co-DABCO-TPA@C-800催化醛的还原胺化合成N-甲基胺。图片来源：Science

Matthias Beller教授团队设计了一种稳定性强、可循环使用的石墨壳包覆的Co纳米颗粒催化剂，可用于羰基化合物的高效、高选择性还原胺化制备相应的伯胺、仲胺、叔胺以及N-甲基胺产物。该反应具有良好的底物普适性，并可实现复杂结构天然产物及药物分子的还原胺化。另外，这种催化剂在克量级规模的放大反应中表现也十分优秀，有望在大规模的工业生产中得到实际应用。

参考资料：

http://science.sciencemag.org/content/358/6361/304

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