新型疫苗曙光中 它会是被人类消灭的下一个疾病吗？

曾经天花是人类的噩梦，每年大约会夺走100万人生命，但得益于全球接种天花疫苗，世界卫生组织（WHO）在1980年宣布已将天花消灭，使其成为第一个被人类消灭的传染病。天花之后，下一个有望被消灭的疾病会是什么呢？

新型在研疫苗的助力下，脊髓灰质炎（简称脊灰，俗称小儿麻痹症）是答案之一。

消灭脊灰的“最后一公里”挑战

全球消除脊灰行动自1988年开展以来，通过大规模疫苗接种，脊灰病例数减少了99.9%以上，全世界大多数国家和地区已经停止了脊灰传播。2015年WHO宣布2型野生脊灰病毒已经被消灭；今年10月24日，WHO再次传来3型野生脊灰病毒被消灭的好消息，野生型脊灰病毒仅剩1型仍在传播。

然而，野生脊灰病毒的消除，并不意味着切断了所有的脊灰病毒感染风险。疫苗衍生脊灰病毒（VDPV），尤其是2型疫苗衍生的脊灰病毒仍在继续传播并引起麻痹型脊灰。在消灭脊灰的“最后一公里”上，我们依然面临着挑战。

要了解为什么会出现2型疫苗衍生脊灰病毒，我们先来看看脊灰疫苗是如何预防脊灰的。

脊灰病毒和脊灰疫苗

脊灰是一种由脊灰病毒引起的高度传染性疾病，可侵袭神经系统，可在数小时内造成全面性瘫痪甚至死亡。

脊灰病毒按其抗原性不同，分为1型、2型和3型。人类对脊灰病毒普遍易感，而接种脊灰疫苗是预防脊灰的主要而有效措施。

脊灰疫苗主要有两大类：注射脊灰病毒灭活疫苗（IPV）和口服脊灰减毒活疫苗（OPV）。IPV中的灭活脊灰病毒而不具有生物活性，但仍可在受种者体内引发免疫反应；相比IPV，OPV在受种者中建立肠道免疫的效果更好，有效地阻断脊灰野生病毒在人群中的传播，分为固体和液体两种，我国常用的“糖丸”即属于此类。

由于脊灰病毒有3种血清型，OPV疫苗也有单价OPV（含一个型别）、二价OPV（含任何2个型别）和三价OPV（含所有型别）。

疫苗衍生脊灰病毒是如何出现的

使用OPV对儿童进行免疫后，疫苗中减毒的病毒可在肠道中存活数周，在儿童体内诱发抗体反应，从而增强免疫力。在此期间，接种儿童会通过粪便排出活病毒，疫苗中的减毒病毒本身不会引起脊灰，这种排出的病毒可以帮助与接种者近期密切接触的、但自身未接种疫苗的个体获得 “被动免疫”。

然而，在20世纪60年代初期广泛使用OPV后不久，研究人员就发现，一些排出体外的病毒竟然又可以致病。究其原因，虽然野生脊灰病毒通常无法在人体外长期存活，但如果人群免疫存在严重不足，所排出的疫苗病毒可能会在更长的时间内持续传播并经历遗传改变。这些源自疫苗的病毒，极少会导致接种疫苗的宿主感染脊灰，但当它们在人群中传播时，会进入水源、污染的手或食物中，未接种疫苗的其他儿童一旦被感染，会面临严重的疫苗衍生脊灰病毒风险。

2型疫苗衍生脊灰病毒病例在增多

由于存在疫苗衍生脊灰病毒的风险，一些国家已经停止使用OPV，转为多次注射IPV。然而，OPV仍然是全球消灭脊灰行动的首选疫苗。

随着2型野生脊灰病毒在全球范围内被消灭，为了减少2型疫苗衍生病毒的传播，WHO决定全球停用含2型毒株的三价OPV疫苗，改用含有1型、3型的二价OPV疫苗，同时要求各国引入并接种至少一剂次IPV疫苗，以补充对2型病毒的预防。在2016年春季，全球范围内同步采取了相关措施，包括中国，实行1剂IPV+3剂OPV的免疫程序。

无论如何，切断了减毒病毒变异的疫苗来源，就意味着减弱了通过疫苗获得的免疫力。从那时起，全球对2型脊灰和2型疫苗衍生病毒缺乏免疫力的儿童每天都在增加，目前全球这个数量达到了几千万。

2016年，有2例因为2型疫苗衍生脊灰病毒而瘫痪的儿童——分别在巴基斯坦和尼日利亚；2017年，在这两个国家中，这个数字上升到96例；2018年在全球5个国家中共有71例；而今年，在10个国家中已经有68例。随着对2型脊灰病毒缺乏免疫力的儿童数量的增加，这个数字可能还会增加。由于脊灰病毒极强的传染性，只要有一名儿童仍然受到脊髓灰质炎病毒的感染，所有国家的儿童就都有感染该病的危险。

研发新型疫苗应对潜在感染风险

为应对这一状况，研究人员正在研究用一种不太可能恢复毒性的减毒病毒，研制一种新的疫苗，以最终消除全世界的脊髓灰质炎。

研发项目前期，研究人员探索了2型疫苗病毒发生突变、恢复毒性的步骤。在最近的疫苗接种者传播的病毒中，他们发现了3个简单的基因突变，虽然单个突变的影响不大，可一旦组合在一起，实验室小鼠体内2型疫苗病毒的毒性就明显增强了。此外，如果2型疫苗病毒与其他另一种病毒的遗传物质重组，也可以在肠道中恢复毒性。第二种病毒可以是疫苗中减毒的1型或3型疫苗病毒，也可以是其他相近的病毒。

接下来，他们利用分子生物学工具，对2型疫苗病毒的基因组进行了4个重要更改，以此来防止疫苗病毒出现特定的遗传变化，阻止其恢复毒性。

2型病毒RNA基因组的一部分必须折叠成棒棒糖的形状才能形成蛋白质，减毒的疫苗病毒中这一结构是被破坏的，但是单个核苷酸突变将允许其重新组装。研究人员改变了2型疫苗病毒的RNA基因序列，使得任何单个的核苷酸突变都不会让RNA再次折叠成稳定的棒棒糖状结构。

其次，他们对2型疫苗病毒复制RNA的酶的遗传序列进行了优化，使RNA复制的过程更加准确，减少基因突变。

第三，对同一酶的另一种改变减少了2型疫苗病毒与其他病毒重组的机会。

第四，他们重新排列了2型疫苗病毒的基因，用其他野生病毒的遗传信息替换其自身某些区域的RNA，这对病毒来说是致命的。

新疫苗曙光初现

目前，研究人员已经研发出两种候选的2型疫苗病毒，它们在实验细胞中生长良好，在小鼠模型中没有表现出毒性，并且在遗传上是稳定的。由这些病毒制成的疫苗已经经过了1期临床试验的考验。试验表明，与最初的口服2型疫苗相比，新型疫苗具有良好的耐受性，产生了免疫应答，并降低了(但不是零)毒性。相关结果前不久也登上了《柳叶刀》。

这些经过合理设计的新病毒有望提供更好的脊灰防护，减少因疫苗衍生脊灰病毒传播而造成疫情风险。

“全球消灭脊髓灰质炎行动”是历史上最大规模的做出国际协调的公共卫生行动。在WHO提出的消灭脊灰最后阶段战略计划中，消灭脊灰野生病毒和疫苗衍生病毒是两个并行的目标。在现有免疫接种行动的保障下，以及未来更新一代疫苗的防护中，我们期待脊灰成为下一个被人类消灭的传染病。

参考资料

[1] Researchers Are Working on a New Vaccine to Finally Eliminate Polio Worldwide. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.sciencealert.com/researchers-are-designing-a-new-vaccine-to-eliminate-polio-worldwide-for-good

[2] ‘The switch’ was supposed to be a major step toward eradicating polio. Now it’s a quandary. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.statnews.com/2019/09/13/the-switch-polio-eradication-quandary/

[3] 脊髓灰质炎. Retrieved Oct 24 ,2019, from https://www.who.int/topics/poliomyelitis/zh/

[4] 脊髓灰质炎疫苗转换工作宣传沟通常见问题解答. Retrieved Oct 24 ,2019, from http://www.chinacdc.cn/jkzt/ymyjz/ymlbgd/201605/t20160503_129208.html

[5] Pierre Van Damme, et al., (2019). The safety and immunogenicity of two novel live attenuated monovalent (serotype 2) oral poliovirus vaccines in healthy adults: a double-blind, single-centre phase 1 study. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)31279-6