柳叶刀：意想不到，上午做心脏手术竟然比下午危险2倍
长期以来，中国人做事都喜欢讲究天时地利人和。但是唯独在看病这件事情上，人们往往忽略了天时的重要性。
近日，来自法国里尔大学的 David Montaigne博士带领的研究团队发现，进行体外循环心脏手术的时间与心血管死亡、急性心衰、心肌梗死等一系列术后并发症的发病风险密切相关。早上进行手术的患者，这些并发症的发病风险是下午进行手术的患者的两倍。
不仅如此，Montaigne博士最后还发现，这一现象原来受昼夜节律基因调节。同时Montaigne博士还找到了消除这种不良影响的办法。这一发现发表在医学权威期刊《柳叶刀》杂志上。
早上进行手术的患者术后并发症风险（红色）是下午进行手术患者（蓝色）的两倍
体外循环心脏手术在临床上主要用于各类先天性心脏病，瓣膜疾病以及大血管疾病的治疗。然而，由于手术过程中需要建立体外循环，暂时停止心脏的跳动与泵血，因此不可避免的会引起心肌细胞的缺血再灌注损伤，诱发一系列的术后并发症，例如左心室收缩障碍，心脏衰竭等等。
而由于目前临床上尚无十分有效的办法能够保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤，这一手术对于许多老年人以及糖尿病患者或者肾衰竭患者来说仍旧具有很大的风险。因此，找到有效的保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤的方法很有必要。
此前，人们已经发现，心血管疾病例如心肌梗死等，在早上比下午更易发病。同时，一些学者还在小鼠试验中观察到，小鼠心脏对缺血再灌注损伤的耐受性与某些昼夜节律基因相关。然而，昼夜节律是否对于人体存在相同的影响，以及影响程度目前还不清楚。
为此，Montaigne博士在2009-2015年间从里尔大学附属医院，按照严格的筛查标准筛选出了596名需要进行主动脉瓣置换术的患者。并将这些患者按标准分为两组进行手术，一组在上午进行，一组在下午进行。这些患者全部由4名高级外科医生中的随机一个进行手术，每个医生每天进行两台手术，上午下午各一台。
随后，研究人员会对完成手术的患者进行长达500天的跟踪调查，以收集患者术后心血管不良事件数据（主要包括心血管死亡，心肌梗死，住院以及急性心衰）。
两组患者的详细数据
通过对这些数据进行分析，Montaigne博士惊奇地发现，相比与早上手术的患者，在下午进行主动脉瓣置换术的患者在随访过程中，出现主要心血管不良事件的风险降低了50%，其中心肌梗死以及急性心衰的风险降低最为明显。
为了确定其中的原因，Montaigne博士随后又随机安排了88名需要进行主动脉瓣置换术的患者分别在上午以及下午进行手术。通过对这些患者在手术过程中的心肌损伤情况进行分析，Montaigne博士发现，在下午进行手术的患者的心肌细胞对于缺血再灌注损伤的耐受性更好。表现为在下午进行手术的患者，术后心肌细胞的损伤更小。
不仅如此，Montaigne博士还分别从早上手术的患者以及下午进行手术的患者身上提取了心肌细胞进行实验。同样发现，从下午进行心脏手术患者体内提取的心肌细胞在面对缺氧/复氧损伤时，恢复的更好。
所有这些数据表明，在上午和下午进行主动脉瓣置换术，患者术后并发症的发生风险是不同的。这与早上，下午心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性不同密切相关。下午进行主动脉瓣置换术可以给患者的心肌细胞提供更好的保护。
人工心肺机
那么为什么下午手术可以显著提高心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性呢？
为了确定其中的机制，Montaigne博士分别在早上和下午提取人体心肌细胞样本，并对其进行转录组分析。结果发现，心肌细胞在上午和下午有287个基因的表达是不同的，这些基因主要和昼夜节律密切相关。
结合之前对心肌细胞昼夜节律研究，Montaigne博士发现，心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性，主要受昼夜节律基因Rev-Erbα的调节。它编码一种转录抑制蛋白，在早上时，其活性较高，抑制心肌细胞对缺血再灌注损伤耐受性相关基因的表达。而在下午，Rev-Erbα基因的活性较低，因此心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性被激活。
最后，Montaigne博士还在小鼠试验中证明了，无论是敲除Rev-Erbα基因，还是人工合成的Rev-Erbα蛋白抑制剂，都能增强小鼠心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性。这也意味着，靶向Rev-Erbα基因是一种有效的降低接受体外循环心脏手术患者术后并发症风险的方法。
总而言之，Montaigne博士的研究表明，人体心肌细胞对于缺血再灌注损伤的耐受性的确受昼夜节律调控。因此，通过抑制Rev-Erbα基因的表达，或者是选择在下午进行手术，可以对患者的心脏提供更好的保护以及更好的预后。值得庆幸的是，研究人员已经开发出了靶向Rev-Erbα基因的药物，目前正在准备进行临床试验。
参考资料：
Montaigne D, Marechal X, Modine T, et al. Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study[J]. The Lancet, 2017.
Hausenloy D J, Yellon D M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury[J]. Nature Reviews Cardiology, 2016, 13(4): 193-209.
Thielmann M, Sharma V, Al-Attar N, et al. ESC Joint Working Groups on Cardiovascular Surgery and the Cellular Biology of the Heart Position Paper: Perioperative myocardial injury and infarction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery[J]. European Heart Journal, 2017, 38(31): 2392-2407.
Alibhai F J, Tsimakouridze E V, Reitz C J, et al. Consequences of circadian and sleep disturbances for the cardiovascular system[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2015, 31(7): 860-872.
Eckle T, Hartmann K, Bonney S, et al. Adora2b-elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia[J]. Nature medicine, 2012, 18(5): 774-782.
{replyUser1} 回复 {replyUser2}：{content}