GSK Nucala关键III期成功 成首个显著减少HES耀斑的治疗药物

编译丨newborn

11月13日，葛兰素史克（GSK）公布了Nucala治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）关键性III期临床研究的阳性结果。HES是一种罕见的炎症性疾病，目前治疗方案有限。根据该研究结果，Nucala是第一个在这种罕见疾病治疗方面显示出减少HES耀斑的药物，有潜力改变HES患者的治疗格局。GSK已计划在2020年提交Nucala治疗HES的新适应症申请。

这是一项为期32周的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共入组108例重度HES青少年和成人患者，调查了每4周一次皮下注射Nucala 300mg（3x100）的疗效和安全性。该研究中，重度HES定义为：在过去12个月内至少出现两次HES耀斑（症状恶化或嗜酸性粒细胞水平超过需要升级治疗的阈值）、血液嗜酸性粒细胞计数≥1000个细胞/微升。

结果显示，研究达到了主要终点：治疗32周期间，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Nucala将发生HES耀斑的患者数量减少了50%，数据具有统计学显著差异（56% vs 28%，p=0.002）。此外，研究在次要终点方面也具有统计学意义，并支持了主要终点结果，具体数据为：在研究期间，与安慰剂组相比，Nucala治疗组发生首次HES耀斑的风险降低66%、HES耀斑年化率降低66%、疲劳评分表现出改善。研究中，Nucala的安全性结果与该药已知的安全性结果一致。

HES是一种罕见的炎症性疾病，影响全球约2万人，该病患者具有持续和明显的嗜酸性粒细胞过量产生。该病并发症包括发烧、不适、呼吸和心脏问题。如果不进行治疗，HES症状会逐渐恶化，甚至危及生命。

Nucala的活性药物成分为mepolizumab，这是一种靶向IL-5的首创单克隆抗体。Mepolizumab被认为是通过阻止IL-5与嗜酸性粒细胞表面的受体结合而发挥作用，从而减少血液中的嗜酸性粒细胞，但不会完全耗尽它们。

一直以来，mepolizumab被开发用于治疗由嗜酸性粒细胞引起的炎症所导致的多种疾病。在美国和欧盟，Nucala均被授予了治疗HES的孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。除了HES，GSK目前也正在调查Nucala治疗鼻息肉病和慢性阻塞性肺病的潜力。

Nucala于2015年获批上市，成为全球首个靶向IL-5的生物制剂，目前适应症包括：作为一种附加维持疗法，用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者；作为一种附加维持疗法，用于治疗嗜酸性粒细胞性肉芽肿性血管炎患者。

Nucala的主要竞争对手

Nucala的主要竞争对手是阿斯利康的抗炎药Fasenra，后者也是通过抑制IL-5来降低嗜酸性粒细胞水平发挥作用。Fasenra能够直接结合嗜酸性粒细胞上的IL-5受体的α亚基，独特地吸引自然杀死细胞，通过细胞凋亡诱导嗜酸性粒细胞的快速和几乎完全耗竭。

今年4月，来自一项涉及20例HES患者的小型临床试验的结果显示，Fasenra治疗12周在90%的患者中将血液嗜酸性粒细胞水平降低至少50%，而安慰剂组达到这一目标的患者比例仅为30%。

目前，Fasenra也已被批准作为附加维持疗法治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。在美国，Fasenra于今年4月被授予治疗HES的孤儿药资格。如果Nucala和Fasenra均被批准治疗HES，双方将在这一领域展开直接对抗。

在已批准的重度嗜酸性粒细胞性哮喘领域，作为后来者的Fasenra已逐渐站稳脚跟。今年第三季度，Nucala销售额2.03亿英镑（约合2.61亿美元），较上一季度1.95亿英镑略有增长。而Fasenra在第三季度销售额已达2.02亿美元。今年6月和10月，Nucala和Fasenra的自我给药方案相继获得FDA批准，患者治疗便利性和灵活性进一步提升，这也意味着双方的竞争进一步升级。

在上个月的一次电话会议上，曾在阿斯利康任职的GSK负责人Luke Miels表示，Nucala目前在哮喘生物制剂总销量中处于领先地位，在家给药产品的上市以及执行力的加强，已提高了Nucala在美国零售市场的表现，有助于在竞争中保持市场领先地位。

不过，嗜酸性粒细胞哮喘领域出现了新的搅局者，即赛诺菲/再生元的抗炎药Dupixent，该药于2018年10月获得FDA批准，作为一种附加维持疗法，治疗具有嗜酸性粒细胞表型的中度至重度患者，以及口服糖皮质激素依赖性哮喘患者。

值得一提的是，Dupixent是唯一一种被批准可同时用于具有嗜酸性粒细胞表型的中度哮喘患者和重度哮喘患者的生物制剂；唯一一种被批准用于口服皮质类固醇依赖性哮喘患者的生物制剂，无论其表型如何；首个可提供患者在家给药选项的哮喘生物制剂。

参考来源：

1、Nucala (mepolizumab) is the first treatment to show a significant reduction in flares for patients with Hypereosinophilic Syndrome (HES)

2、GSK's Nucala shows up AZ's Fasenra with data win in rare inflammatory disease