探析 | 2019年罕见病多发性硬化药物研发及市场现状

作者 | 张越飞

责编 | 老姜

随着我国利好政策的出台，我国罕见病的诊断、治疗和药物研发逐步走向正轨，许多国外药物也开始进入中国市场，竞争日趋激烈。本文从罕见病多发性硬化病理机制概述、药物研发策略、药物市场分析三方面进行论述，旨在了解多发性硬化药物开发的总体趋势和方向，并为相关药物研发提供依据。

近年来，有关政策的频频出台，代表了国家层面对罕见病防治工作的重视和实质性的推动。随着政策催暖这个“小众”市场，我国罕见病领域的药物研发将成为未来新的“蓝海”。

图1 我国MS有关政策概览

病理机制概述

多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种慢性、致残性的疾病，以中枢神经系统（Central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点。如图1所示，髓鞘（Myelin Sheath）是神经元(Neuron)轴突(Axon)表面的一层膜，起到绝缘作用，防止神经传导的电信号“漏电”。而在MS病理过程中，自身的免疫系统会攻击髓鞘，导致神经细胞及其轴索损伤，从而影响神经电信号的传递。

图1 神经元脱髓鞘示意图

如果把神经元比作传递信号的“电缆”，那么髓鞘就相当于这条 “电缆”起绝缘作用的“外皮”。MS病人的这条“电缆的外皮”磨损严重，会导致严重漏电，影响信号传递，造成多种神经损伤相关的病理表现。MS症状常表现为视力障碍、肢体无力、感觉异常和共济失调等，严重的将造成病人瘫痪。

图2 多发性硬化的分类及性别构成

图片来源：参考文献[3]

MS主要分为复发缓解型MS（RRMS）和原发进展型MS（PPMS），约15%的MS患者为PPMS类型，疾病呈缓慢进行性加重。RRMS是主要的MS类型，约占MS患者的85%。RRMS患者在复发-缓解过程中循环，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。约50%的RRMS在患病10~15年后不再有复发-缓解过程，继而成为缓慢进行性加重的继发进展型MS（SPMS）。另外，RRMS中女性患者的比例是男性的2~3倍，性别因素并不影响PPMS的发生。

MS药物研发策略及现状

参照目前已上市和临床II期、III期的药物，针对多发性硬化的药物开发策略主要分为三种：新型免疫调节剂、靶向S1PR的调节剂和神经修复剂。

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新型免疫调节剂

新型免疫调节剂通过抑制MS自身免疫过程，减缓髓鞘损伤，并且比早期的免疫调节剂有更强的安全性和有效性，当已上市药物有十几个，见表1。

表1 已上市的新型免疫调节剂MS药物概况（部分）

目前，已上市的部分新型免疫调节剂MS药物具体情况如下：

（1）新型免疫调节剂奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）是由百健和基因泰克（被罗氏收购）共同开发的CD20人源化单抗，可以选择性靶向CD20+ B细胞，来缓解其所介导的髓鞘和轴突的损伤。Ocrelizumab相较于传统的免疫调节剂IFNβ1a，在III期研究中（OPERA I和OPERAII）复发率降低了47%，显示出很好的疗效。目前由罗氏负责开发和全球商业化，并已在加拿大、澳大利亚、墨西哥、阿根廷等多国获批。

（2）富马酸二甲酯（Dimethylfumarate）自2013年4月上市以来，一直是百健MS领域的重磅药物。2019年9月，欧洲多发性硬化治疗和研究委员会(ECTRIMS)第35届大会上，百健公布的Phase 3 EVOLVE-MS-1 试验数据确证了富马酸二甲酯对于MS超过10年的长效缓解作用。服用富马酸二甲酯超过10年，既能将疾病的发生维持在一个较低水平，同时负作用也不会增加。这个利好消息将有助于百健进一步扩大富马酸二甲酯的市场地位。

（3）Diroximel fumarate是由Alkermes进行早期研发，百健负责全球开发和商业化的一款新药。Diroximel fumarate是富马酸单甲酯的前药，由于采用了Alkermes的口服控释技术，可以降低富马酸单甲酯药物引起的胃肠道刺激。Diroximel fumarate是百健的富马酸二甲酯的升级版，具有更好的有效性和安全性。2019年11月22日，Diroximel fumarate正式在美国上市，这将有助于进一步提升百健对MS药物市场的占有率。

（4）那他珠单抗（Natalizumab）为百健旗下药物，在早期MS治疗中起到抑制疾病发生的作用，并且缓解了致残和认知障碍的症状。聚乙二醇化干扰素β-1a(Peginterferon beta-1a)和干扰素β-1a(Interferon beta-1a)对孕期妇女和婴儿并无不良影响。在百健MS研发管线中还有处于临床II期的Opicinumab和BIIB-061，两者都是直接促进髓鞘再生的神经修复剂。另外，还有临床I期药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂BIIB091。

（5）赛诺菲(Sanofi)旗下的特立氟胺（Teriflunomide）是在中国获批的治疗MS的首款口服型疾病修正治疗药物，从获批到上市只用了短短58日，创下了国内罕见病药物上市速度之最。特立氟胺在国内的上市提升了MS患者的依从性，有效降低其临床复发频率并延缓残疾进展。作为首个在国内批准上市的MS口服治疗药物，特立氟胺具有一定的先发优势。

（6）赛诺菲和拜耳合作开发的阿仑单抗（Alemtuzumab），在2014年被墨西哥授予了MS孤儿药资格。但在2019年，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会建议限制阿仑单抗应在成人MS中使用，未来可能会带来不利影响。

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靶向S1PR调节剂

S1PR（Sphingosine 1-Phosphate Receptor，鞘氨醇1-磷酸受体）是G蛋白偶联受体家族成员，可以介导炎症反应、过敏反应和参与免疫细胞的迁移。血液、次级淋巴器官和淋巴液中S1P (Sphingosine-1-phosphate，鞘氨醇-1-磷酸) 浓度的变化，可以调控淋巴细胞的归巢和外流。

表2 靶向S1PR调节剂MS药物研发概况（部分）

诺华(Novartis)开发的芬戈莫德（Fingolimod，FTY720）是全球首个治疗MS的口服药物，是靶向S1PR的First-in-class药物。通过与细胞表面的S1PR结合，使受体进一步内陷和降解，抑制淋巴细胞自次级淋巴器官外流，阻止淋巴细胞到达炎性损害位置，发挥免疫调控作用，见图3。

图3 FTY720抑制淋巴细胞外流的示意图

图片来源：参考文献[4]

芬戈莫德（Fingolimod）已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）列为了第一批临床急需境外新药，并且2019年在国内获批上市。自2010年上市以来，芬戈莫德销售额持续增长，鉴于芬戈莫德不良反应，诺华研发出了第二代MS药物西尼莫德（Siponimod），它是新一代选择性S1PR调节剂，并且已被我国CDE纳入优先评审名单。另外，诺华杜氏肌营养不良孤儿药Tetracosactide也可以用来治疗MS。

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神经修复

神经修复是靶向免疫反应之外的新思路，具有改善致残病症的潜力。神经修复剂直接靶向调控髓鞘生成的信号蛋白，促进髓鞘再生，起到保护作用。

目前在研药物主要集中在临床II期，其中百健在研药物Opicinumab可以靶向抑制髓鞘生成的膜蛋白LINGO-1，增强轴突髓鞘再生；Clene纳米医学在研药物CNM Au 8是纳米晶体金颗粒悬液，可以增强细胞的生物能量，从而促进受损轴突的髓鞘再生。

表3 神经修复MS药物研发概况（部分）

MS药物研发市场分析

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全球MS药物研发领域竞争激烈

全球大约有230万人患有多发性硬化，药物市场规模约230亿美元。目前已上市药物28项、注册阶段14项、注册前阶段4项、临床III期24项，其中百健（Biogen）旗下拥有MS上市药物最多，有6款。

图4 全球制药公司药物获批上市数量

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MS药物市场份额集中度较高

2018—2019年期间，全球MS药物市场销售额集中，百健（Biogen）、Novartis（诺华）、罗氏（Roche）、赛诺菲（Sanofi）等龙头企业占较大市场份额，见表4。

表4 2018—2019年部分MS药物市场销售额（百万美元）

另外，默克雪诺兰（MerckSerono）的干扰素β-1a（Interferon beta-1a）和克拉屈滨（Cladribine）、梯瓦制药（TEVA）的醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)、拜耳的干扰素β-1b（Interferon beta-1b）等均占有不错的市场份额，值得关注。

小结

据复旦大学出生缺陷研究中心数据显示，我国罕见病群体人数约为1680万人。在这巨大的罕见病患者中，有许多都是未确诊、未治疗的。近年来，随着各类政策的出台，我国罕见病的诊断、治疗和药物研发逐步走向正轨的同时，许多国外药物也开始进入中国市场，竞争日趋激烈。

以本文所阐述的MS领域为例，各大跨国药企研发管线众多，实力强劲，我国本土企业竞争力略显不足。作为从业者，如何选择罕见病的研发领域，如何制定相应的研发策略，都是值得深思的问题。毕竟罕见病虽小，却是一门大生意。