小分子pan-AKT抑制剂：难治乳腺癌迎来一线治疗新希望

原创： 叶枫红

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特殊的乳腺癌亚型，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体（HER2）这三个靶点均为阴性表达，治疗起来更为棘手。三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%-16%，发病年龄较非TNBC小，局部复发和远处转移快，死亡率高，目前化疗是其主要治疗手段。

近日发表在《Journal of Clinical Oncology》上的一项名为PAKT的研究为TNBC带来一种新的治疗选择。研究发现一种小分子pan-AKT抑制剂Capivasertib能够为TNBC患者带来临床获益。

AKT，又称为蛋白激酶 B（PKB），为AGC蛋白激酶家族成员，与PKA及PKC具有高度的同源性。AKT位于PI3K-AKT信号转导通路的核心位置，在调控细胞凋亡、增殖和代谢等多种生理活动中发挥重要功能。

Capivasertib（AZD5363）是阿斯利康开发的小分子pan-AKT激酶抑制剂，目前由Astex公司和英国癌症研究所合作研究Capivasertib是一种高选择性、口服、小分子AKT抑制剂，该药在伴/不伴PIK3CA、AKT1和PTEN改变模型中均具有活性。

PAKT研究是一项II期随机双盲安慰剂对照临床试验，共纳入了140例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌女性。患者均会接受紫杉醇化疗，但随机接受Capivasertib或安慰剂治疗。研究主要关注了患者的PFS。同时，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突变和患者疗效的关系。

研究结果显示，三阴性乳腺癌一线紫杉醇联合AKT抑制剂Capivasertib治疗显著延长了患者的无进展生存期PFS（5.9个月vs 4.2个月，风险比：0.75，95%置信区间：0.52～1.08，P=0.06，预设的P值为0.10），同时显著延长了总生存（中位总生存：19.1个月vs 12.6个月，风险比：0.61）。

亚组分析提示，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者中，患者的PFS差异更为显著（9.3个月 vs 3.7个月），疾病进展风险下降70%（风险比：0.30, 95%置信区间：0.11-0.79）。

Capivasertib改善患者PFS A：总体人群PFS；B:PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者PFS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者PFS

Capivasertib改善患者OS A：总体人群OS；B：PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者OS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者OS

两组最常见的3级不良事件分别是腹泻（13％ vs 1％）、感染（4％ vs 1％）、中性粒细胞减少（3％ vs 3％）、皮疹（4％ vs 0％）和疲劳（4％ vs 0％），紫杉醇+Capivasertib组出现的不良反应更多。

转移性三阴性乳腺癌始终是治疗的难点，化疗是最主要的全身系统性治疗方法。其治疗措施有限，可选择的药物也不多，常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、铂类、卡培他滨、吉西他滨及长春瑞滨等。上述常规化疗药物对于复发转移性三阴性乳腺癌治疗的总体效果较差。因此，试图使三阴性乳腺癌的治疗取得突破，靶向治疗是未来方向之一。Capivasertib是阿斯利康公司研发已久的靶向药，该研究结果提示在三阴性乳腺癌患者的一线紫杉醇治疗中联合使用Capivasertib可以延长患者的PFS和OS且治疗的毒性反应能够较好地被耐受。对于带有PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者，这一治疗方案的效果更好，值得进一步研究。