市场潜力巨大！近10年FDA批准创新制剂情况一览

随着仿制药价格竞争日益激烈和新药开发难度增大，505(b)(2)，即改良型新药也许可以为寻求产品差异化和产品组合多元化的制药公司提供更好的选择。

创新制剂在505(b)(2)途径批准新药中占比大

1984年美国国会通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》，505部分为新药申请（NDA ,new drug application）提供了两条路径：

505(b)(1)，即新分子实体申请，需包含完整的安全和有效性研究报告；

505(b)(2)，即改良型新药申请，需包含完整的安全和有效性研究报告，但至少部分信息来自非申请者开展的研究，即可以引用原研产品的数据。

自2010年以来，505(b)(2)逐渐呈上升趋势并超过505(b)(1)，近10年来，FDA批准的创新药NDA类型中，505(b)(1)比例为36.3%，505(b)(2)占比达63.7%。

在505(b)(2)申请类型中，占比排在前3的种类为Type 5新配方或新制造商，Type 3创新制剂和Type 4新复方。在分类中也有一些重叠，如当新的复方中至少一个活性成分为新分子实体时，归类为Type 1 and 4；当新的复方中至少一个活性成分为新的，但不是新分子实体，归类为Type 2 and 4；同理，当一个含有新活性成分药物的创新制剂申请上市，归类为Type 2 and 3。

图1 2010-2019年FDA批准NDA/BLA的申请类型

注：Type 7是已上市但未获批准的NDA申请，主要对早年已上市但没有实施NDA规则时期的新药；Type 9是不打算上市的产品的新适应症或声明的申请；Type 10是上市后将按照Type 10型NDA的新适应症或声明的产品。

从全球新药研发成功率来看，改良型新药研发成功率最高：从I期临床到获批上市的整个过程来看，成功率是505(b)(1)的3.6倍。其中Type 3创新制剂无疑是505(b)(2)类型中最有市场潜力的一类，这一类型的NDA申请适用于某种活性成分未被批准或未在美国上市的创新制剂，但申请的适应症无需与已上市产品相同。

口服、外用、注射、吸入为创新制剂新药主要用药途径

近10年FDA批准的Type 3创新制剂中，从用药途径来看，以口服、外用、注射、吸入为主要类型。其中口服类药物仍占比最大，剂型从缓控释片剂和胶囊，扩展到了更多提高吞咽便利性的咀嚼片、泡腾片、口服薄膜和口腔崩解颗粒，和提高用药依从性的颊含片和颊膜片。例如SUBOXONE（丁丙诺啡和纳洛酮）是最成功的舌下片和颊膜片之一，用于阿片类药物成瘾的患者，早期上市的舌下片剂已遭遇仿制药竞争，因此颊膜片成为生产商Indivior业务的基石，自产品于2010年在美国批准上市，2018年全球销量已达到约20亿美元。

透皮给药系统今年也有了技术上的突破，不再是局部起效，2019年FDA批准久光制药旗下的Noven Pharmaceuticals公司研发的透皮给药系统Secuado（asenapine）上市，用于精神分裂症成人患者的治疗。Noven每天一次的透皮给药系统（TDDS）增强了患者耐受性，且使用简单，提高了用药依从性。

图2 2010-2019年FDA批准创新制剂用药途径类型及数量

中枢神经系统药物在创新制剂中居首

从治疗领域来看，新药开发失败率最高的中枢神经系统类疾病，在近10年内获批创新制剂中占据首位，其中针对疼痛相关症状的药品最多，针对感染性疾病的药物位居第二，治疗HIV的药物约占一半；呼吸系统疾病中，COPD和哮喘一直都是吸入剂创新制剂最热门的疾病领域；而新药研发最火热的肿瘤领域，创新制剂的开发并不多。

图3 2010-2019年FDA批准创新制剂适应症分类

成本优势会增加商业成功几率

由于创新制剂药物的开发还是基于原研药品的临床表现，所以成本和风险可以大大降低，不少情况下当通过505（b）（2）途径获批时可能不需要临床试验，依靠文献和已批准产品安全有效性数据获得生物豁免，此类多为注射液和口服溶剂；部分产品仅需要进行药代动力学研究，例如口腔崩解片；其他产品如口服缓控释片剂、胶囊、局部用药等仍需要进行III期试验才能获批。

一部分创新制剂药物上市用于新适应症或罕见病，还可以获得高达7年的市场独占期，例如Bendeka^®盐酸苯达莫司汀注射液，用于慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，并获得孤儿药资格授予。与原研药Teva公司的Treanda^®相比，剂型由注射剂改为10分钟的输液，大大提高了患者依从性，成为直接竞争对手。而且在申报过程中，Bendeka^®也直接援引了苯达莫司汀的公开信息以支持部分安全有效性数据，主要为Treanda^®的说明书以及公开发表的文献。而后Teva直接将Bendeka^®的美国独家销售权买下来保护自家产品。

从降低开发成本到最终获得市场中好的回报率，当然还需要强劲的销售团队找到差异化的营销角度，将研发缩短的时间更好地转化为更快进入市场，争夺市场份额。