5年上市纳斯达克 BridgeBio如何搭建起罕见病治疗帝国？

2019年6月26日，一家生物制药公司横空出世，登陆美国纳斯达克交易所夺得年度最大生物科技IPO桂冠，惊煞旁人。这家公司就是美国的罕见病治疗公司BridgeBio（也称作BridgeBio Pharma，股票代码：BBIO）。

据悉，BridgeBio在当日发行普通股2050万股，每股定价17美元，计划募集资金3.485亿美元，当日收盘涨逾62%，达到了每股27.55美元。

2019年7月1日，该公司关闭了普通股的IPO。本次IPO总计发行2357.5万股普通股，其中包括根据承销商的超额配售权行权出售的307.5万股，实际募集资金超过4亿美元。除去承销商的折扣和佣金的2810万美元和发行成本650万美元之后，BridgeBio从IPO中获得的净收益约为3.662亿美元。

BridgeBio的成功让世人看见了一种全新的生物技术公司的建立模式，相比于传统针对某些疾病聚集相关科学家与投资人于一体的模式，BridgeBio倾向的是建立多个子公司，每个子公司享有半自治运营权，共享母公司资源，负责母公司特定的业务。

根据BridgeBio 2019年公布的年报，该公司名下全资控股的生物制药子公司有8家，实际控股（拥有超过50％股份且有表决权）的公司有17家。BridgeBio官方也曾表示，与其他生物技术公司的商业模式相比，他们采取的模式更具优势和效率。在这种模式的加持下，现在公司已经拥有21条核心管线，其中有4条管线已经进入临床三期试验。

值得一提的是，这些成就是BridgeBio成立仅仅五年内的时间所取得。该公司于2015年在美国加利福尼亚州旧金山港区帕洛阿托（Palo Alto）落成，公司取名“Bridge”——桥梁，其初心在于搭起连接学术研究和临床应用的桥梁，将大学、学术医学中心和药物研究所的研究成果转化为临床治疗所需的基因靶向药物。

孟德尔遗传病：BridgeBio帝国建立的初始之地

“孟德尔”被广为熟知离不开“孟德尔遗传定律”，这背后就是高中生物课本中大名鼎鼎的豌豆杂交实验。但可能人们不曾了解的是，还有一类以“孟德尔“”命名的遗传病——孟德尔遗传病，这是一类以一对等位基因控制的遗传病，例如镰刀性贫血、白化病、色盲等，其单基因变异效应较强。

BridgeBio成立的初衷便是发展治疗孟德尔遗传病的转化医学，孟德尔遗传病多是一些罕见病。根据美国1983年的《孤儿药法（Orphan Drug Act）》规定，罕见病通常是指在美国每年低于20万患者的疾病（美国总人口约3.272亿），治疗此类疾病的药物被称之为孤儿药。

由于孤儿药的市场空间受限，企业预期开发这种药物的成本可能难以从在药品销售中得到回收，所以开发这类药物的企业需要在申请NDA或BLA前，向美国FDA提出孤儿药称号的申请请求，从而获得政府的经济激励，例如机会获得用户费用减免、税收优惠等。

目前，BridgeBio获得孤儿药称号的药物管线包括了BBP-870、BBP-265、BBP-009、BBP-589、BBP-587以及BBP-631。

值得一提的是，经过BridgeBio数年围绕孟德尔遗传病的研究，目前该公司已经搭建了十余条孟德尔遗传病的研发管线，除了上述提到的获得孤儿药称号的6条研发管线外，BridgeBio的在研管线还包括了BBP-305、BBP-551、BBP-831、BBP-681、BBP-711、BBP-671、BBP-761、BBP-561、BBP-472、BBP-418这10条。

BridgeBio的部分研发管线（图片截自官网）

BridgeBio在其官网的这样写道：“Every investigational drug in our pipeline represents hope for an important segment of patients in need of a treatment（我们研发管线中的每一种研究药物都代表着治愈这部分患者群体的希望）.”

的确像BridgeBio宣言的那样，该公司所有的研发管线都是针对那些缺乏治疗方法的罕见病患者，覆盖到了钼辅助因子缺乏症、Gorlin综合征、营养不良性表皮松解症（DEB）、莱伯先天性阿玛特病、软骨炎、静脉畸形、泛酸激酶相关的神经变性（PKAN）、Leber遗传性视神经病变、PTEN自闭症等二十余种罕见病。

这里重点介绍一下该公司已经进展到临床三期的三条研发管线：BBP-870、BBP-265和BBP-009。

BBP-870：子公司Origin Biosciences开发，专治MoCD A型罕见病

BBP-870主要用于治疗A型钼辅因子缺乏症（MoCD A型），这是一种超罕见的常染色体隐性先天性代谢错误的疾病，是由对亚硫酸氧化酶（SOX）活性至关重要的钼辅因子（MoCo）合成中断引起的。患者通常是婴儿或儿童。

MoCD A型会对患者的神经造成不可逆的致命损伤，包括脑萎缩伴脑白质坏死、面部畸形和痉挛性截瘫等。钼辅因子缺乏症（MoCD）的病症表现是早期快速的进行性产后脑病以及难治性癫痫，最终导致患者严重致残或死亡。该病进展迅速，婴儿死亡率高。对于该种罕见病，目前还没有任何获批的有效疗法可以帮助到这一部分患者。

BBP-870是一种环吡喃蝶呤单磷酸（cPMP）替代疗法，旨在减少MoCD A型婴儿或儿童体内的有毒亚硫酸盐的积累，从而减轻中枢神经系统症状。值得一提的是，BBP-870是由BridgeBio的子公司Origin Biosciences开发，其商品名为Fosdenopterin，目前已经在以色列、加拿大以及中欧、东欧国家开展相关业务，公司也正在向美国FDA提交上市审批申请。

据悉，BBP-870还在美国获得了“罕见儿科疾病”和“突破性疗法”的称号。由于该药适应症是严重威胁生命的疾病，且目前尚无其他可替代疗法，因此BBP-870也有资格获得优先审评称号，如果获得批准，则可以进一步加快新药申请审查的NDA批准时间。

子公司Origin Biosciences首席执行官Neil Kirby博士表示：“我们已经开始向美国FDA滚动提交BBP-870用于治疗MoCD A型的新药申请，这对我们公司及疾病患者都是重要的一步。我们希望能够在这种患有毁灭性疾病的婴儿能够快速接触到我们的新药疗法。”

母公司BridgeBio首席执行官Neil Kumar博士补充道：“BridgeBio成立是为了为遗传病患者开发突破性药物。我们希望Origin向FDA提交的NDA成为我们向患者寻求改变生命的疗法的第一批产品。”

BBP-265：子公司Eidos Therapeutics开发，专治ATTR罕见病

BBP-265（AG10）主要用于治疗运甲状腺素蛋白淀粉样变性病（ATTR），这是一种由于遗传突变或衰老导致TTR不稳定而引起的一种疾病。TTR含量可反映损伤后机体内蛋白合成及含量变化，其主要功能是维持人体内甲状腺素和视黄醇结合蛋白（RBP）的正常水平，在正常生理情况下可转运大约15%的甲状腺素。

ATTR通常分为三类：野生型ATTR心肌病（ATTRwt-CM）、突变型ATTR心肌病（ATTRm-CM）和ATTR多发性神经病（ATTR-PN）。ATTR会让体内各脏器细胞间的淀粉样物沉积，导致多发性神经系统疾病和心肌病发生。目前尚无FDA批准的疗法可以治疗此病。

AG10是一种转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂。该药通过稳定TTR和防止有毒淀粉样蛋白原纤维的形成，从而达到治疗ATTR的效果。据悉，AG10是由BridgeBio的控股子公司Eidos Therapeutics所开发。

Eidos Therapeutics在2019年11月公布了AG10的临床二期实验数据：研究人员让41名ATTR患者每天接受两次800mg的AG10，随访65周后，与ATTR研究中接受安慰剂治疗患者人群相比，AG10二期参与者的死亡率（8.5％）和心血管相关住院率（25.5％）更低，患者的心脏生物标志物和超声心动图参数更为稳定。

在研究期间，有19名参与者（40.4％）经历了治疗紧急的严重不良事件，其中最常见的严重不良事件为充血性心力衰竭（10.6％）和急性肾损伤（8.5％）。据悉，Eidos Therapeutics已经开启了BBP-265的临床三期试验，预计在2020年第一季度展开。

子公司Eidos Therapeutics总裁兼首席医疗官Jonathan Fox博士表示：“AG10临床二期的实验结果进一步证明了晚期ATTR-CM患者对AG10的持续耐受性。实验数据现实实验组患者的死亡率和心血管疾病住院率均显着低于对照组ATTR-CM患者，这些数据鼓舞我们继续支持AG10的开发，并将其作为ATTR-CM患者的潜在最佳疗法。”

不过，Eidos Therapeutics也将BBP-265独家授权给了美国制药Alexion Pharmaceuticals在日本进行开发和商业化，子公司Eidos Therapeutics获得了2500万美元的前期预付款和2500万美元的股权投资。

BBP-009：控股公司PellePharm开发，主治戈林综合征和高频基底细胞癌

2015年7月，BridgeBio对临床阶段的生物制药公司PellePharm进行了450万美元的初始投资，并在截至2016年12月的一系列交易中，公司将其拥有的权益增加到50％以上。BridgeBio确定其对PellePharm的初始投资具有可变权益，但BridgeBio直到2016年12月才是主要受益者。

BBP-009是PellePharm开发的一种hedgehog信号通路的小分子抑制剂（Patidegib），用于戈林综合征（Gorlin Syndrome）和高频基底细胞癌（BCC），这是两种罕见皮肤癌。

戈林综合征患者的PTCH1基因上携带遗传性基因突变，导致多个BCC的产生，肿瘤大多出现在脸部。目前没有FDA批准的疗法，标准疗法为手术治疗；高频BCC患者与戈林综合征患者相仿，体表出现大量BCC。与戈林综合征不同的是，高频BCC患者不携带遗传性PTCH1基因突变。对这些患者目前的标准疗法同样是手术。

Patidegib通过阻断Smo蛋白功能，抑制hedgehog信号通路的激活，从而降低BCC的发生。Patidegib的外用凝胶配方已经在2期临床试验中表现出可喜疗效。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格，用于治疗戈林综合征。

目前，BridgeBio正在积极提供资金支持PellePharm进行BBP-009的3期临床试验。

不过值得一提的是，BridgeBio对PellePharm股权控制一直出于动态争端中，PellePharm曾与LEO Pharma签订了合作协议，根据BridgeBio的评估，PellePharm在重新审议事件发生后仍是VIE（可变利益实体），因为在没有其他次级财务支持的情况下，PellePharm没有足够的股权风险来为其活动筹集资金。

但是，根据LEO协议对PellePharm的治理结构和董事会组成进行更改的基础上，BridgeBio不再是主要受益者，因为它不再具有对PellePharm的经济表现产生最重大影响的关键决策的权力。因此，BridgeBio于2018年11月19日取消合并PellePharm，在取消合并后，PellePharm被视为BridgeBio的关联方。

这里需要强调的是，虽然BridgeBio聚焦在孟德尔遗传病上，但是该公司已经将研发领域逐步扩大，目前在肿瘤靶向治疗、基因疗法领域均有涉及，且进展较快的BBP-831（QED）肿瘤靶向治疗管线已经进入临床三期。

一掷千金：狂揽20+药企股权，缔造孤儿药帝国

截止2019年7月1日，据不完全统计，BridgeBio对外投资所拥有的VIE（可变利益实体）有15家，全资控股子公司8家，部分控股子公司1家，存在争端的VIE 1家。

BridgeBio名下控股公司列表

BridgeBio也在其发展战略中写道，他们要么创建全资子公司，要么对某些VIE进行了投资。仅在2019年，BridgeBio就进行了17次股权投资：包括对QED进行了8000万美元的投资、对Origin进行了2400万美元的投资、对Aspa进行了1160万美元的投资、对Adrenas进行了1160万美元的投资、对PTR进行了700万美元的投资等等。

仅在2019年，被投企业就超过了10家，切实了落实了该公司的发展战略“要么建全资子公司，要么对VIE进行投资”。

2019年被BridgeBio投资的药企包括了QED Therapeutics、Origin Biosciences、Aspa Therapeutics、Adrenas Therapeutics、ML Bio Solutions、CoA Therapeutics、TheRas、Venthera、Ferro Therapeutics、Navire Pharma、Orfan Biotech、Molecular Skin Therapeutics、Quartz Therapeutics。

2019年BridgeBio的部分投资明细

根据BridgeBio 2019年前三季度的财报，该公司九个月内仅投资活动便支出了2.004亿美元，主要包括用于购买有价证券的1.977亿美元和用于与资产收购相关的研发资产的250万美元，以及90万美元购买设备有关。而在2019年前三季度的融资活动中，BridgeBio提供的现金净额达到了3.559亿美元。

而公司目前持有的现金、现金等价物和有价证券总计约6.119亿美元，其中包括BridgeBio集团持有Eidos公司的4.461亿美元，不包括Eidos自身持有的1.658亿美元。

而成立至今，BridgeBio在自身融资方面也表现俱佳，在2019年完成了近3亿美元的D轮融资，也成为了当时生物医疗界的一大热门。

BridgeBio的历年的融资数据（数据来源crunchbase）

值得一提的是，BridgeBio的子公司Eidos Therapeutics早于母公司一年在2018年6月20日便上市纳斯达克交易所，并完成了1.063亿美元的IPO，估值6.08亿美元。而BridgeBio IPO估值达到了20亿美元。

采取子母公司+投资VIE的商业模式，更方便了BridgeBio减少冗余工作，并在项目失败是快速停止工作，降低损失。不过在该种模式之下，目前该公司暂未产生获得FDA批准的药物，但BridgeBio旗下临床管线丰富，进展快速，相信获得审批只是时间问题。