《自然》子刊：华人科学家发现作用于大脑的外周激素，对刺激食欲有突破进展

“我的生命掌握在我自己的手中，我可以选择让它很好或者很糟。我要让那些叫我怪物的人来定义我吗？我要让那些叫我去自杀的人来定义我吗？绝不。我要让我的目标，我的成功，我的修养来定义我自己。”

——Lizzie Velasquez

这段话不是一段普通的“励志鸡汤”，它是Lizzie在经历过无数恶意后的“奋起反抗”。Lizzie今年28岁，出生于美国德克萨斯州的一个普通家庭，但是上帝和她开了一个“玩笑”，因为一个基因，她的人生再也不可能普通了。

这个基因就是FBN1，因为它的突变，Lizzie患上了一种极罕见的马凡氏脂肪代谢障碍综合征，全世界范围内有报告的也不过二十几例。Lizzie身高1.57米，体重从来没有超过29公斤过，体脂几乎为0%，看起来瘦骨嶙峋，十分吓人。

Lizzie现在是一名励志演说家和作家

几年前，美国贝勒医学院的Atul Chopra教授在他的医生太太的引荐下，见到了Lizzie，他们还联系到了另一名相似病况的女孩，Abby Solomon。通过基因测序，Chopra教授发现，她们的FBN1基因的同一位置出现了突变。通过与健康人对比，Chopra教授发现这个突变使得患者体内一种激素的水平明显降低，这个激素是位于FBN1编码蛋白C末端的一小段肽，后来被Chopra教授命名为白素（asprosin）[1]。

FBN1编码的蛋白是一个很长的前体蛋白，它不具有普通蛋白的活性，必须被酶切割掉白素这个靠近C端的“小尾巴”后，剩下靠近N端的部分才是有活性的原纤维蛋白[2]。这个原纤维蛋白一直受到广泛的研究和关注。

而这个小尾巴就因为“没用”而惨遭研究人员“抛弃”。然而万万没想到，这小尾巴居然是有大功能的，患者的突变位点刚好位于酶的切割点上，这一突变，本该被切割掉的这段肽没有“如约出现”，所以患者们才会比正常人的水平要低[1]。更意想不到的是，它的减少正是患者们特别缺乏脂肪的原因所在。

普通人（WT）和患者（NPS）FBN1编码蛋白切割的对比

当时，Chopra教授观察到白素从白色脂肪中进入外周血液循环，在肝脏中“活动”，促进血糖水平的上升。而有胰岛素抵抗的人和小鼠，白素也呈病理性升高，抑制它可以缓解小鼠的高胰岛素血症，这意味着白素可能是2型糖尿病一个治疗靶点。这一研究成果发表在2016年的《细胞》杂志上[1]。

此外，Chopra教授还发现，除了外周组织和血液，在脑脊液中也有白素的存在。作为一名分子遗传学家，Chopra教授对大脑中的事儿不算了解，于是他找到了他的同事，专注于神经科学领域，致力于研究大脑中的相关神经元如何调控摄食行为的徐勇教授。

徐勇教授 

通过两个团队的合作，他们发现，原来白素是一个可以穿过血脑屏障，作用于大脑中关键的AgRP/POMC神经元，刺激食欲的激素[3]。要知道，历史的小车开到今日，科学家们才终于发现了第二个来自于外周，作用于大脑来刺激食欲的激素。而距离“第一名”ghrelin的发现已经有近20年的时间了[4]。

此外，他们在肥胖的人和小鼠中都观察到了白素水平的病理性升高，当给肥胖小鼠使用抑制白素水平的单抗后，小鼠成功“减肥”了！这说明，白素或许还是 “减肥药”研发的一个有潜力的靶点呢！这些成果发表在11月6日的《自然医学》杂志上，两位教授是这个研究的共同通讯作者。Chopra教授实验室的Clemens Duerrschmid博士以及徐教授实验室的何彦林、王春梅博士是共同第一作者[3]。

从左至右依次为：何彦林博士、王春梅博士、徐勇教授、Atul Chopra教授和Clemens Duerrschmid博士

徐教授向我们介绍了他的团队中两位第一作者的工作，何彦林博士主攻电生理部分，在研究不同情况下，白素水平发生变化时，AgRP/POMC以及其他相关神经元会受到什么影响方面进行了大量的电生理实验及记录。而王春梅博士特别擅长精细的大脑手术操作，取小鼠的大脑组织进行分析，给小鼠注射单抗记录“治疗效果”等等都是她来完成的。

徐教授说，当他从Chopra教授那里知道患者极瘦和脑脊液中存在白素这两点时，他就对这个激素产生了很大的感兴趣。因为在他看来，绝大部分的摄食行为最终都是由大脑来控制的，而既然脑脊液中也存在这个激素，那么它可能就是一个可以作用于大脑神经元，刺激食欲和摄食，保证一定体重的激素。

想要证明这一点，首先就要确定它是不是真的和食欲有关。于是研究人员对两个女孩的食物摄入和能量消耗进行记录、对比和计算，与同龄人相比，她们摄入的能量仅有一半，她们的食欲都很差，吃一点点东西就会产生饱腹感，不想再吃了。据此，研究人员推断，白素的水平对于正常的食欲来说是个必要条件。

为了进一步验证，研究人员利用CRISPR-Cas9技术对小鼠的FBN1基因进行了编辑，制造了和患者同样的突变，结果与两位患者相似，小鼠的白素水平下降了超过50%，食欲下降，摄入的能量减少，变得非常瘦。研究人员用高脂饮食喂养了它们3个月，结果不出所料，与普通小鼠相比，它们虽然体长没什么差别，但是体重只有普通小鼠的2/3，脂肪量更是只有1/3！

b：野生型小鼠（黑）和基因编辑后小鼠（灰）血浆中白素水平的对比

c：基因编辑后小鼠（左）和野生型小鼠（右）3个月高脂饮食后的体型对比

即使是6个月，60%能量都来自脂肪的高脂饮食的喂养，这些小鼠依然没有像普通小鼠那样变得肥胖、患上糖尿病。

确定了白素和食欲有关后，研究人员迅速想到了被广泛研究的，促进食欲的AgRP神经元。

于是，接下来的时间里，他们进行了一系列的实验，果然发现了FBN1缺陷小鼠AgRP神经元的活性明显降低。在实验中，经过一夜的禁食，正常小鼠的AgRP神经元非常活跃，它们“嗷嗷待哺”，但是改造后的小鼠对此“无动于衷”，禁食并没有激活它们的AgRP神经元，产生饥饿感和食欲。

而研究人员给小鼠额外补充了白素后，小鼠的AgRP神经元可以被正常激活，食量也随之恢复了正常。

研究人员给小鼠静脉注射了被标记的白素，仅仅1小时后就在脑脊液中发现了它们，而且量还不少。他们还发现，白素对食欲的刺激有一个“潜伏期”，注射后几小时才开始起效，这和能够迅速刺激食欲的ghrelin[5]是截然不同的。而且缺少白素会影响ghrelin的作用，这也可能意味着白素的作用比ghrelin更“重”一些。

至此，我们已经知道了，白素可以通过激活AgRP神经元，刺激食欲，那么AgRP是一个必要条件吗？研究人员再次进行了实验验证。结果显示，小鼠失去了AgRP神经元后，用普通饮食喂养，白素介导的食欲完全消失了！不过有意思的是，换成了高脂饮食后，这些小鼠对白素的应答竟然恢复了部分，看来，高脂饮食厉害啊，人家可能还能激活别的神经元去产生食欲呢。

既然说了AgRP神经元，那就不得不想到POMC神经元，毕竟它们是控制食欲的关键神经元，经常成双成对的被作用，一个刺激食欲，一个抑制食欲。白素也没有让研究人员失望，他们发现34nmol的白素可以抑制85%的POMC神经元。

根据徐教授的透露，他们在目前有限的小样本群体里发现，正常的白素水平在5-25nmol，而肥胖的人群和小鼠都会增加2倍左右。所以，对于肥胖患者来说，过高的白素水平很可能过度激活AgRP神经元，又大量抑制POMC神经元，让他们总想吃东西，根本停不下来！

那么问题来了，既然白素可以作用于神经元，促进食欲，增加摄食，导致肥胖，所以如果能够抑制白素的水平，是不是就可以帮忙“减肥”呢？为了验证这一点，研究人员使用靶向白素的单抗进行了小鼠实验。

结果显示，单抗成功抑制了AgRP神经元的活跃度。对于有瘦素受体基因（Lepr）突变的小鼠（肥胖，多食，是研究肥胖和2型糖尿病时广泛应用的小鼠模型）来说，它们每天的食物摄入量减少了近30%，而能量的消耗则没有什么变化。所以，当注射了与白素不相干的单抗的对照组小鼠体重增加了7-8%时，我们的实验组小鼠体重基本保持了稳定。

注射与白素不相干的单抗的对照组小鼠（黑）和注射白素单抗小鼠（红）体重增加百分比的对比

同样的效果还发生在了高脂饮食的普通肥胖小鼠身上。这说明，使用单抗等方法抑制白素的水平确实可以降低食欲，帮助“减肥”。

徐教授表示，这一点也是他和Chopra教授未来的一个研究方向，希望能够进一步优化这个抗体，最终让它成为一个可以治疗肥胖和2型糖尿病的药物。除此之外，徐教授告诉奇点君，他们还有三个正在努力“攻克”的方向，一是找到白素的作用受体；二是探寻白素究竟是在哪里合成、储藏，又是如何被分泌到血液中的；还有就是解析白素的蛋白结构，这也有助于他们寻找受体以及找到更多的方法去拮抗或是增强白素的作用。

那为什么要专门提到增强白素的作用呢？因为在我们的身边，不仅有为了肥胖而担忧的人，还有为了消瘦而发愁的。除了我们在开篇时提到的两位患者，还有很多神经性厌食症、因癌症或严重的慢性疾病引起的恶病质患者，他们都是没有食欲，非常瘦弱，而白素拥有强大的刺激食欲的能力，这也可能会帮助到这些患者。

图片来自徐勇教授的儿子Nathan Xu（9岁）和女儿Lana Xu（7岁）

对于这次的研究成果，Chopra教授表示，他最感到兴奋的就是白素和白素的单抗应用于临床治疗的潜力。而徐教授对此也有不少的感慨，徐教授告诉我们，到目前为止，科学家们发现的来自外周，能够进入大脑刺激食欲的激素，就只有白素和ghrelin。

但是相对的，类似作用方式的抑制食欲的激素倒是已经发现了一大堆了，比如瘦素、胰岛素、胆囊收缩素（CCK）等等。在徐教授看来，这是一个很有意思的现象，因为从进化的角度来看，无论人还是动物，面临的主要矛盾都是“吃不饱”，而不是“长太胖”，在这种压力下，我们的机体，我们的基因，都是希望能够增加食物摄入，以保证生存。至于减肥，那是发达国家，包括近十几年来越来越发达的中国才有的“矛盾”。

既然如此，为什么科学家们发现的刺激食欲与抑制食欲的激素的数量如此不匹配呢？这很可能说明，白素和ghrelin的发现仅仅是冰山一角，我们的体内还有很多和它们类似的激素，帮助我们寻找能量、保存能量，让我们在恶劣的环境中能够生存。

这也是这个研究的重要意义之一，除了治疗患者，从生物学和医学的角度出发，白素的发现可能是一个“契机”，一个“信号”，它会刺激这个领域的发展，未来，科学家们还会揭示出更多的刺激食欲的激素，阐明它们是如何发挥作用的。

参考资料：

[1] Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, et al. Asprosin, a fasting-induced glucogenic protein hormone[J]. Cell, 2016, 165(3): 566-579.

[2] Lönnqvist L, Reinhardt D, Sakai L, et al. Evidence for furin-type activity-mediated C-terminal processing of profibrillin-1 and interference in the processing by certain mutations[J]. Human molecular genetics, 1998, 7(13): 2039-2044.

[3] https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4432.html

[4] Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J]. Nature, 1999, 402(6762): 656-660.

[5] Nakazato, M. et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409, 194–198 (2001).

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