陆军军医大学王延江：体内产生的蛋白可以进入大脑，诱发阿尔兹海默病

近年来，各大制药公司在针对阿尔兹海默病药物的研发上可谓是惨不忍睹，许多投入数十亿美元的药物纷纷宣告失败。而一年之前，礼来旗下的治疗阿尔兹海默病的药物solanezumab同样在三期临床实验中不幸失败。据悉，这一药物更是耗费了礼来近百亿美元（1）。

然而，相比于阿尔兹海默病药物研发的举步维艰，科学家们在对阿尔兹海默病的基础研究上，可谓是高歌猛进，一次次刷新我们的认知。这不，前两个月奇点糕刚写了一篇文章，说的是阿尔兹海默病的“元凶”β淀粉样蛋白原来有可能是大脑内的抗菌斗士。现在，科学家又发现，机体其他组织产生的β淀粉样蛋白，同样可以进入大脑，诱发阿尔兹海默病。

近日，来自重庆第三军医大学大坪医院神经内科的王延江教授与来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的宋伟红教授合作，首次证实，外周血液中的β淀粉样蛋白同样可以穿过血脑屏障，沉积在大脑内形成斑块，导致一系列的阿尔兹海默病症状。这一发现发表在《分子精神病》杂志上（2）。

王延江教授

虽然阿尔兹海默病的病因目前尚不清楚，但是β淀粉样蛋白在大脑实质以及血管壁中的沉积，一直被认为是阿尔兹海默病的标志（3）。同时，长期以来，人们也一直认为，阿尔兹海默病患者大脑内沉积的β淀粉样蛋白就是大脑内的神经元自己产生的。

可近年来一系列的研究却发现，β淀粉样蛋白不仅在大脑内产生，我们大脑外其他多种组织细胞也能产生大量的β淀粉样蛋白（4），例如，血小板、皮肤成纤维细胞、骨骼肌等等。然而，这些外周组织产生的β淀粉样蛋白是否能够突破血脑屏障，沉积在脑内促进阿尔兹海默病发展，目前尚不清楚。为了搞清楚这些问题，研究人员开始了本次实验。

首先，他们需要确定，血液中的β淀粉样蛋白是否可以进入大脑内。通过将荧光标记的人源β淀粉样蛋白静脉注射进入老鼠体内。研究人员发现，2小时后，就在老鼠脑内检测到了β淀粉样蛋白的存在。这意味着，外周组织中的β淀粉样蛋白是可以进入大脑内的。不过在4个小时后，这些β淀粉样蛋白又被清除干净了。

既然，这些β淀粉样蛋白在进入老鼠大脑没多久就会被清除，那么外周组织产生的β淀粉样蛋白能否沉积在大脑内，诱发阿尔兹海默病呢？

研究人员认为，随着年龄变大，老鼠的血脑屏障会逐渐变弱，因此进入大脑内的β淀粉样蛋白可能会变多。同时，年龄变大往往也会伴随着对β淀粉样蛋白的清除能力减弱。最终，周围组织产生的β淀粉样蛋白很有可能会沉积在大脑内，诱发阿尔兹海默病（5）。

为了验证这一想法，研究人员采用一种异种共生（parabiosis）的老鼠模型，将两只同窝出生的老鼠在10个月时进行手术缝合，使二者的血液能够互换，并正常生活。其中一只老鼠携带有人源化的β淀粉样蛋白基因，可以大量表达β淀粉样蛋白。而另一只是正常的野生老鼠。

随后在对野生小鼠的观察中研究人员发现，在手术后，两只老鼠血液中的β淀粉样蛋白含量是相同的。同时，通过蛋白质印迹分析，研究人员发现，人源化的β淀粉样蛋白在手术后4个月就沉积在了野生老鼠的脑组织中。不仅如此，通过使用人源化和鼠源化的β淀粉样蛋白特异性抗体，研究人员还确定，野生老鼠脑内的β淀粉样蛋白主要是人源化的β淀粉样蛋白。

此外，在手术后12个月的时候，研究人员还观察到，野生老鼠的大脑内不仅积累了大量的β淀粉样蛋白，还出现了一系列的阿尔兹海默病症状。包括，τ蛋白的高度磷酸化，神经变性，神经炎症等等。更重要的是，研究人员还观察到了老鼠大脑内学习与记忆相关的海马区域严重受损以及脑部血管病变。

异种共生小鼠

同样的，研究人员也证明了，此时野生小鼠脑内的β淀粉样蛋白几乎全部来源于转基因小鼠血液中产生的β淀粉样蛋白。所有的这些现象表明，机体其他部位产生β淀粉样蛋白同样可以通过血液突破大脑屏障沉积在脑内，诱发老鼠阿尔兹海默病。

总体而言，本实验首次证明了，外周组织产生的β淀粉样蛋白是可以穿过小鼠血脑屏障，沉积在大脑内，诱发阿尔兹海默病的。由于人体大脑外许多组织同样会产生β淀粉样蛋白，并且随着年龄的增加，我们的大脑屏障也会变弱，大脑清除阿尔兹海默病的能力也会降低（6）。

这意味着，外周组织产生的β淀粉样蛋白，很有可能也会沉积在大脑内，在大脑自身产生的β淀粉样蛋白基础上，加速人类阿尔兹海默病的进展。所以，未来我们在治疗阿尔兹海默病的时候，或许需要将外周的β淀粉样蛋白一并清除。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/despite-9b-setback-eli-lilly-boldly-moves-on-with-five-new-alzheimer-s-candidates/

2.Bu X L, Xiang Y, Jin W S, et al. Blood-derived amyloid-β protein induces Alzheimer’s disease pathologies[J]. Molecular Psychiatry, 2017.

3.Selkoe D J. Alzheimer9s Disease: Genes, Proteins, and Therapy[J]. Physiological reviews, 2001, 81(2): 741-766.

4.Evin G, Zhu A, Holsinger R M, et al. Proteolytic processing of the Alzheimer's disease amyloid precursor protein in brain and platelets[J]. Journal of neuroscience research, 2003, 74(3): 386-392.

5.http://www.sciencealert.com/alzheimers-disease-beta-amyloid-source-outside-brain

6.Bates K A, Verdile G, Li Q X, et al. Clearance mechanisms of Alzheimer's amyloid-β peptide: implications for therapeutic design and diagnostic tests[J]. 2009.

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