自身免疫性疾病根源被揭示：原来是“流氓”免疫细胞在搞鬼

在正常情况下，我们的免疫系统会保护机体免受外界病毒、细菌等的侵袭。当免疫系统“乱了套”攻击自身正常组织时，就发生了自身免疫性疾病，自身免疫性疾病伴随组织器官的损伤及相应的功能障碍。

图片来源：Ofir Shein-Lumbroso博士

致病性自身抗体可在许多自身免疫性疾病中出现，但尚不了解它们逃避免疫检查点的细胞的方式。近日，由澳大利亚悉尼加文医学研究所(Garvan Institute of Medical Research)领导的研究小组通过单细胞多组学分析，首次从患者样本中找到了导致自身免疫性疾病的单个细胞。相关研究结果发表在2月14日的《Cell》杂志上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.029

追溯起源

Garvan研究所执行董事、悉尼细胞基因组学期货研究所所长Chris Goodnow表示，“目前针对自身免疫性疾病的治疗只是针对症状。为了对疾病进行更有针对性的治疗，我们首先需要了解病因。”

由于“流氓（'rogue）”免疫细胞在血样中非常罕见，不到400个细胞中才有一个，研究它们非常具有挑战。这篇论文的第一作者Mandeep Singh表示，迄今为止的分析充其量只能揭示出患者样本中大量细胞组合的“平均”值。而利用细胞基因组学，我们开发了一种方法，可以‘放大’四名患有冷球蛋白性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）患者血液样本中的致病免疫细胞。”

具体来说，研究人员通过首先分离单个细胞，然后分离其遗传物质，得到了产生“类风湿因子（rheumatoid factors）”的免疫细胞。这种蛋白靶向人体身体健康组织，并与最常见的自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎）有关。接着，研究人员分析了每个“流氓”细胞的DNA和信使RNA，扫描基因组中的100多万基因组位点，以识别可能是疾病根源的DNA变异。

疾病的演变

研究人员通过分析发现，血管炎患者的致病免疫细胞在产生类风湿因子之前已经积累了大量的突变。而且，在这些流氓细胞中发生的最初的基因突变中，有一些会引发淋巴瘤(免疫细胞癌变)。

Goodnow教授解释说:“我们发现了‘淋巴瘤驱动突变’，包括CARD11基因的一种变体。这种突变让流氓免疫细胞能够避开免疫耐受检查点而不受抑制地繁殖。

此外，研究人员还发现，淋巴瘤驱动基因突变的细胞积累了更多的突变，这些突变导致它们产生的类风湿因子在较低温度下聚集在一起。这也就解释了，为什么患者会患上冷球蛋白血症血管炎。在这些患者中，血液中的类风湿因子在较低的温度下聚集，更靠近皮肤，也聚集在肾脏、神经和其他器官中，这些因素会损害血管，而且往往很难治疗。

诊疗新希望

这项研究结果不仅揭示了自身免疫性疾病的根本原因，而且以这种分辨率识别和研究特定免疫细胞的能力，对于未来针对所有自身免疫性疾病病因的诊断和治疗也具有巨大的潜力。

如果能在自身免疫疾病早期阶段就诊断出病人，就有可能将对这些突变的理解与淋巴瘤的新靶向治疗结合起来，干预疾病的进展或跟踪病人对治疗的反应情况。

研究人员目前正计划进行后续研究，以研究自身免疫细胞在一系列其他疾病（包括狼疮、乳糜泻和1型糖尿病）中的突变。