ImmutepLAG-3疗法显著提高Keytruda缓解率

日前，Immutep公司宣布，该公司的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321），与默沙东（MSD）公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，在2期临床试验中获得积极中期结果。在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，这一组合疗法达到47%的总缓解率（ORR）。而如果不筛选PD-L1表达水平高的患者，Keytruda单药疗法治疗NSCLC患者的缓解率只有20%。同时，这一组合疗法二线治疗头颈部鳞细胞癌（HNSCC）患者时也达到33%的ORR。

LAG-3蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC II）相结合，能够激活APCs，这会导致细胞毒性CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制，可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。

图片来源：Immutep官网

Keytruda虽然已经获批治疗NSCLC患者，然而PD-L1的表达水平对患者能否从这一疗法中获益产生很大影响。据统计，PD-L1表达>50%的NSCLC患者，接受Keytruda单药治疗的缓解率接近40%，而PD-L1表达水平在1-49%的患者的缓解率只有15-20%，不表达PD-L1的患者预计响应更低。如何扩展从Keytruda疗法中获益的患者群是默沙东公司研究的重点之一。可溶性LAG-3蛋白有可能通过激活免疫细胞的反应，增强Keytruda的疗效。

▲靶向LAG3可以治疗多种疾病（图片来源：Immutep官网）

Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3融合蛋白。在名为TACTI-002的2期临床试验中，它与PD-1抑制剂Keytruda联用，治疗不同类型的NSCLC患者，以及头颈部鳞细胞癌患者。试验第一部分队列A组患者为从未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者。参加试验的患者无需考虑其PD-L1表达水平。试验结果表明，在17名接受治疗的患者中，ORR达到47%。而且PD-L1表达水平不同的三类患者中都有患者出现缓解，8名出现缓解的患者中5名PD-L1表达水平<50%。

▲队列A组NSCLC患者的PD-L1表达水平和临床反应（图片来源：参考资料[1]）

Immutep公司首席科学官兼首席医学官Frederic Triebel博士说：“TACTI-002研究的结果非常令人鼓舞。47%的一线NSCLC患者出现缓解，而如果不预先选择PD-L1高表达患者，Keytruda单药的缓解率通常为20%。这意味着组合疗法能够在对单药疗法没有反应的患者中产生效果。”

他补充道：“2线治疗头颈鳞细胞癌患者达到33%的总缓解率也很让人兴奋。通常Keytruda单药的预期缓解率在15-18%。而且这组患者中还有3位患者尚未被评估。“

基于TACTI-002的积极临床结果，Immutep公司已经启动该临床试验的第二阶段，招募更多患者检验这一组合疗法的效果。

参考资料：

[1] Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf

[2] Immutep. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/