初生牛犊不怕虎 利用AI发现抗菌素

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最近《细胞》杂志发表了一篇MIT、哈佛、Broad、McMaster科学家合作通过人工智能发现广谱抗菌素的文章。作者先在自己的抗菌实验中筛选了1700个FDA批准药物和800个活性天然产物，然后让AI对120个活性化合物和无活性化合物的分子特征深度学习。AI用这个知识去到一个6000多个进入临床研究的化合物库中去寻找可能活性化合物，99个最可能化合物中有51个还真有活性。其中一个JNK1抑制剂在动物实验中显示对耐药菌的活性，但抗菌机制与JNK无关、而是降低细菌细胞膜的质子梯度。然后AI到一个15亿化合物的线上数据库去钓鱼发现了23个疑似化合物，其中两个化合物经实验验证确实有较高广谱抗菌活性。

药源解析

这个工作短时间、低投入利用AI或机器学习（ML）发现了几个活性较高的抗菌素是个不小的成就，业界有人称之为AI的环法自行车赛。但是这个工作基本思路与传统的构效关系（SAR）分析并无本质区别，与用统计回归分析SAR的QSAR更只是度的区分。有人说这个成功是因为这个ML的描述语言更加丰富，即描述分子特征的参数更为多样和精确，但这个有待其它靶点来验证。据我不可靠记忆10年前就有上百分子特征参数，但一般药物化学家分析SAR也就关注10来个参数。参数太多可能令SAR失去理化根据。

这个工作找到最广谱、活性最好的两个化合物结构都比较怪异，多数今天的化学家不会愿意优化这样的结构。第一个是一个硝基叠氮化合物通过另一个叠氮键链接的二聚体（共三个叠氮键、两个硝基），这个结构更适合做火箭燃料而不是抗菌素。第二个基本上是百浪多息和诺沙星的偶联体。百浪多息是人类第一个使用的抗菌素，而诺沙星则是60年代发现的喹诺酮类抗菌素的一员。有趣的是这是两类少见的人工合成抗菌素，区分于来自细菌自己合成的抗菌素（这类抗菌素严格说才是抗生素）。不仅如此，这两个药物都与疟疾有着不解渊源。百浪多息是由当年Perking试图合成抗疟天然产物奎宁得到的副产物衍生而来，而喹诺酮则是来自生产抗疟药物氯喹的副产物。没错，这个氯喹正是现在用于新冠病毒治疗的氯喹。阴谋论可能要说疟原虫才是制药工业总设计师。

最先进的AI技术找到最早的两类抗菌素确实有点意思。从药物设计角度讲把百浪多息和诺沙星偶联起来并非神来之笔，之所以没有人做一是因为磺胺药本身因为毒性问题已经逐渐被淘汰，二是如果想利用两种杀菌机制最好还是使这两类药物组合，因为剂量和给药时间都可以分别控制。所以这个发现不意味着AI将威胁化学家的工作，但也显示了AI的一个基本特征，即初生牛犊不怕虎。AI可以作为另一个视角，提醒化学家其它可能。如同MSWord里的同义字提示，你可以决定用哪个词、但你不一定脑子里永远都有所有的同义词，而这是AI的强项。

经验与偏见很难分开，药物化学家引以为自豪的经验有时也可能成为束缚。抗生素本身就是一类经常与药物化学知识相悖的特殊药物，当年Lipinsky总结RO5时是把抗生素排除在外的。所以有个机制提醒所有可能是好事。百浪多息来自染料、硝酸甘油来自炸药，史迪奇没人看得上但后来证明是个很好的朋友。当然体外活性只是药物的一个性质，这些药物是否可以作为抗菌药安全使用有待更深入的研究。

来源： 美中药源