集思广益 让罕见病患者有药可医 有药可用 用得起药

将研发投入最终变现为造福患者的产品，让罕见病患者有药可医，有药可用，用得起药；同时促进创新和产业的可持续发展。这样的难题，光靠情怀或是热情，不足以解决。实现这样的愿景，需要药品监管机构、医保机构、医药行业、患者权益团体、利益攸关方集思广益，达成共识；需要周密的制度设计，群策群力，攻坚克难。

药品研发，从临床试验申请（IND），经过1期、2期、3期临床，提交新药申请，到成功获得FDA批准，成功概率只有9.6%，正所谓九死一生。罕见病用药研发，更为艰辛。

但新药成功获得药品监管机构批准，很多时候只是有条件批准，面临上市后研究承诺，通过上市后临床试验，才能获得正式批准。此外，还有至关重要的医保报销等难题，可谓“行百里者半九十”。

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连续统一体

从药物发现、临床前试验、临床试验、新药申请、上市后药品监管、卫生技术评价（health technology assessment, HTA）、医保报销、医疗保险第三方决策、医疗服务提供方与患者的决策，构成一个连续统一体（continuum）。其中的医保报销、医疗保险第三方，可以视为支付方。当中任何一个环节出现问题，都会影响全局。

药品的社会价值，体现在患者和医生有药可用，患者用得起药。孤儿药的真正价值，除了治愈、治疗罕见病之外，也体现在患者和医生有药可用，患者用得起药。包括孤儿药在内，首创药品/生物制品，使用先进药物传递技术开发的药品，获批上市后药品退市，不乏其例。个中原因，虽然有各种各样的原因，但有一点是共同的，患者和开发这些药品的医药商，都没有能够受益于这些药品。这些退市药品，并没有体现出社会价值。

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渐变

随着药品市场的重点逐渐转向成本、消费者行为和消费模式，对新药和器械的安全性和有效性的关注的认识，也有所变化。曾经担任FDA首席律师的Peter Hutt讲过，“FDA主要从事物品和与物品有关的言论（药品标签说明书）的监管.”（“FDA is mostly about regulating things and words about things.”）。正是这种与产品具体相关事务的专注，在过去50年中定义了FDA，但这样的模式，可能并不适合于未来。

对于治疗药物来讲，上述形态正在发生变化。以美国的情况为例，1962年《Kefauver Harris修正案》规定，药品上市销售前，需要提供有关药品安全性和有效性的证明并得到FDA 的正式许可。从该法案颁布后到2000年，对FDA的授权和处方药的扩散制度相对集中。这一时期的体系，存在某种均等主义原则。如果FDA不批准，就没有谁可以购买药品。从上世纪60年代初到1990年，如果享有健康保险，大多数人可以相对平等地获得这些产品。

但这样的情况已经变化。由于没有其他竞争对手设定标准，当时的FDA，具备明显的优势，显著促进了患者的选择。在当时的情况下，这样的集中，对FDA和患者来说是好事。但当时的处方药扩散制度，也使得医疗保健成本增加。FDA长期以来在联邦机构中享有“摇滚明星”般的地位，被认为是其他国家和地区药品监管的黄金标准。但在重点是逐渐转向成本、消费者行为和消费模式的时代，对建立新药和器械安全性和有效性的关注，不再像之前那样突出。在本文开头所述的围绕药品的连续统一体中，未来的情况，将更多由支付方在集中层面做出的决策，医疗保险、医疗补助机构和保险公司，在报销方面形成限制和激励。在未来的统一体系中，FDA不再是单一的守门人。FDA批准将是第一步，报销批准作为第二步。

众里寻“医”千百度，蓦然回首……

公开资料显示，2019年美国标价最高的10个药品全是孤儿药。一方面，大家面临的是“对罕见病患者所患疾病，知之甚少；95%的罕见病患者，没有任何治疗方案。”的现实。另一方面，即便罕见病患者属于可以找到治疗方案的5%，如果面对的是难以负担的药价，又该如何作想？

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从医药商和支付方的角度看，罕见病药品的高标价，并不能使得任何一方获益。2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准UniQure公司的Glybera，用于逆转家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症。这是EMA批准的首个基因治疗药品。Glybera在当时标价110万欧元。由于定价高昂，面临昂贵的医保报销压力，医保机构不愿意为这种药品支付，结果是，生产商放弃药品上市许可更新；也放弃寻求FDA批准。笔者相信，没有谁愿意见到，EMA批准的第一个基因治疗药品，以这样的方式黯然收场。收场之后，即便有意复出，往往会困难重重，几无可能。如果药品定价高昂，那么即便采取平行进口、免除进口税、免除增值税，取消加成等措施，对最终降低药品价格，作用都不大。相关药品的高定价，不论对于发达国家或是发展中国家，都难以承受。

孤儿药报销制度——是科学，更是超级艺术

经历九死一生，药品成功获得监管机构批准，并非完事大吉。对于实行全民医保的国家或地区来讲，获批后的药品是否能够进入医保报销目录，带量采购谈判，药品定价，医保支付比例，患者是否具备承担自负费用的比例等，决定了药品是否实现合理销量，让患者最终获益。同时让医药上能够收回研发投入，获得盈利，将盈利的一部分投入到运营和新的研发中，实现良性发展。

对于药品带量采购至关重要的医保基金，如何保证可持续的医保基金的征收、支出平衡，真正实现取之于民，用之于民，是永恒的重要话题。

2009年4月6日公布的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》（新医改方案）中，明确提出“改革药品定价机制”，“改进药品定价方法”，“兼顾供给方和需求方等各方利益”。

商品价格，由市场的供求关系决定。作为具有特殊用途的商品，药品定价也有市场供求关系决定。药品定价，涉及到药品补偿机制和药品补偿规制等话题。药品补偿机制，指确定药品费用如何在投保人和医保基金之间分担的定性和定量规定。而药品补偿规制，指通过调整补偿机制或补偿政策对市场调控，实现规制目标。笔者将取消药品加成后的药品补偿机制和药品补偿规制归纳为下图。

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从全民医疗保险的角度看，保证人人享有医疗保障，将面临两大类问题：一类是药品分类监管、药物经济学评价等“监管科学问题”，另一类是平衡兼顾临床需求、支持创新与医保基金承受能力的“决策艺术问题”。

与大众疾病相比，孤儿药研发难度大，受众更小。在保障罕见患者享有医疗保障的同时，是否会触及其他医保受众享有的权益？需要什么样的合理定价？如何有效避免因病致贫，因病返贫？如何保证罕见病患者有药可用，用得起药？这些都是医保机构、医药行业、利益攸关方面临的难解之题。

孤儿药定价，避免“一刀切”

孤儿药的定价方法，以成本加成法（cost plus pricing，CPP）为主。按照贝叶斯收缩估计公式（Baysian shrinkage estimation）计算，孤儿药的价格，难免居高不下。近年来，英国国家卫生与临床优化研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE），使用经过改进的高特技术评价标准（high specific technology，HST），对治疗超级罕见病的孤儿药定价。但在采用该技术的几个西欧国家，定价差异明显。

这里有一个模型，供大家探讨。模型指出，应该对用于罕见病治疗的孤儿药单独定价。采取定价与补偿相融合，包括将药品补偿机制从整体医疗补偿机制中分离；实行激励机制；将定价与补偿机构合一；实行参考价格（托底价）：自付部分=供方价格-参考价格。实现患者主导、平衡政府行为与患者意愿；激励创新；避免道德风险和逆向选择。

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对孤儿药定价，在采用按病种分类差别报销时，应避免以“罕见病”一以概之。应该在罕见病项下细分为多个病种，参照相关的医药行业采取的商业模式对罕见病的划分，划分为不同的（亚）病种（参见下图）。

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摆脱“路径依赖”

路径依赖，指人类社会中的技术演进或制度变迁，均有类似于惯性的思维和行为定势，一旦进入某一路径（无论是“好”还是“坏”），就可能对这种路径产生依赖。一旦人们做了某种选择，惯性的力量，会使这一选择不断自我强化，轻易走不出去。路径依赖，解释了个体或群体在特定情况下面临的决策集，如何受到过去做出的决定或者经历过的事件的限制，即便是在过去的情况可能不再相关的情况下。

如前所述，1962年《Kefauver Harris修正案》颁布之后，行之有效的药品监管模式，已经发生渐变。药品监管正在迈入第三个时代，即“个体化用药时代”。迈入“个体化用药时代”的药品监管，能否克服与之相关的处方药扩散制度，使得医疗保健成本增加的弊端？药品监管机构、医保机构、医药行业、患者权益团体、利益攸关方，有必要探讨在“个体化用药”时代来临时，如何摆脱路径依赖。

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“飞入寻常百姓家”

有兴趣的读者，可以查询USPTO（美国专利与商标事务局）、EPO（欧洲专利办公室）网站，查询、分析近30年来药物（药品）专利的变化发展情况，包括相关专利在总专利数中的占比情况。在此基础上，再仔细分析孤儿药在药品相关专利中的发展变化和占比变化，应该不难得出结论。分析下图所示的专利池发展变化简史，不难看出，不同行业发展的黄金时代——从上世纪初的福特T型车，到上世纪50年代中期开始的日本“神武景气”、“岩户景气”、“伊弉诺景气”；中国在改革开发后的飞速发展，不同产业的风口，无不与专利池中的专利，快速转化成“飞入寻常百姓家”的大众化产品的过程相吻合。

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德国医学家和社会活动家鲁道夫-魏尔啸（Rudolf Virchow，1821-1902）认为，疾病并非单纯生物性，而是有其社会性。防重于治，罕见病亦然。85%的罕见病属于孟德尔遗传病，这样的事实，值得大家思考、研究。

将研发投入最终变现为惠泽患者的产品，让罕见病患者有药可医，有药可用，用得起药；同时促进创新和产业的可持续发展。这样的难题，光靠情怀或是热情，不足以解决。需要药品监管机构、医保机构、医药行业、患者权益团体、利益攸关方集思广益，达成共识；需要周密的制度设计，群策群力，真正实现让每个罕见病患者都能“有药可医，有药可用，用得起药”的愿景。