氟光气登上Angew PET成像技术或迎来新突破

提到正电子发射计算机断层扫描（PET）技术，大家或许并不陌生。这种无创的临床医学成像技术具有灵敏度高、可定量分析的优点，可通过正电子放射性核素标记的探针分子（放射性示踪剂）与生物体系靶点的相互作用提供相关的生物信息，因而可用于研究多种生物过程、疾病的早期诊断、评估药物治疗效果等，目前正得到越来越广泛的普及。

正电子放射性核素的选择需要考虑核素的化学性质及半衰期，目前常用的两种为C-11（t1/2 = 20.4 min）和F-18（t1/2 = 110 min）。碳原子普遍存在于药物分子中，因此相比于F-18，C-11作为正电子放射性核素的适用范围更加广泛。不过，C-11的半衰期很短，相应的放射性示踪剂需在短时间内快速合成，因此要保证反应试剂无毒、反应前体使用量少的同时，操作步骤也要尽可能简单易行，合成起来更具有挑战性。

最近，美国国立卫生院（National Institutes of Health, NIH）的Jimmy E. Jakobsson教授研究团队发展了一种温和高效制备[11C]COF2的方法，这种11C合成子可以实现一系列脂肪族及芳香族双杂原子化合物的11C-羰基化。相关工作发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

▲[11C]COF2作为11C-羰基化试剂（图片来源：参考资料[1]）

11C-甲基化过程是目前11C同位素标记应用最为广泛的手段，但并非所有的分子中都包含适合标记的甲基，11C-羰基化过程则可以作为很好的补充对无法进行11C-甲基化标记的分子进行标记。目前实现11C-羰基化的方法包括使用[11C]光气（[11C]COCl2）作为羰基来源，这种11C合成子具有很高的反应活性，反应效率较为理想，但需使用有毒的氯气，对反应设备要求较高。除此之外，人们还以[11C]CO作为羰基化来源，利用Pd催化剂或Se单质实现了环状脲类化合物的11C-羰基化标记。[11C]CO可以很容易地通过[11C]CO2制备，但[11C]CO在有机溶剂中的溶解度较低，需要借助微型高压釜等装置或在体系中添加化学助剂等手段增大体系中[11C]CO的浓度。相比之下，[11C]CO2作为11C-羰基化合成子更加理想，但其参与羰基化反应涉及多步操作，并且需要连续补充反应试剂，过程繁琐，很难实现自动化过程。

▲其他[11C]合成子作为11C-羰基化试剂（图片来源：参考资料[1]）

此前，人们便发现AgF2作为氟化试剂对CO进行氟化可得到氟光气（COF2）。Jimmy E. Jakobsson教授团队设想利用这种方法制备[11C]COF2。不过，以往制备非放射性COF2的工作反应规模较大，合成[11C]COF2往往只需要10-100 nmol负载量的CO，这种微量反应的反应特征可能与前者截然不同。

他们通过常规的实验室合成手段制备得到[11C]CO，随后将其与He混合稀释，室温下通入包覆AgF2的不锈钢柱体内。流出的气体导入溶解反应前体1,2-二氨基苯（1）的乙腈溶液中，并接入硅胶负载的NaOH吸收未反应的[11C]COF2或[11C]CO2，最后接入气球回收尾气。反应以良好的衰变校正放射化学产率（RCY）得到[11C]标记的环状脲[11C]2产物，暗示形成了[11C]COF2。

▲[11C]COF2的合成（图片来源：参考资料[1]）

随后，作者对AgF2、反应前体1的用量进行优化。在5 mL/min氦气流量的条件下，0.4 g的AgF2即可几乎定量地将[11C]CO转化为[11C]COF2。NaOH体系中并未检测到[11C]COF2或[11C]CO2，AgF2还可循环使用。反应前体1的用量可降低至0.1 mg，对形成[11C]2的产率不会带来明显的影响。该方法的可重现性好，两次反应的RCY相差较小。反应不仅可使用CH3CN作为溶剂，还能在THF、DMF、DMSO等多种极性非质子型溶剂、极性质子型溶剂EtOH中顺利进行，甚至在少量掺入H2O时也不会对反应效果造成明显的影响。

▲AgF2用量的优化（图片来源：参考资料[1]）

▲反应前体1用量的优化（图片来源：参考资料[1]）

▲溶剂的考察（图片来源：参考资料[1]）

他们进一步对反应前体的适用范围进行考察，[11C]COF2可顺利地与一系列邻二苯胺、邻氨基苯酚、邻氨基苯硫酚等芳香族化合物反应，其他不同结构的脂肪族二胺、氨基醇类底物同样适用于该反应体系。作者还进一步选择了三种结构更为复杂的反应前体制备具有药物活性的PET放射性示踪剂，如β-肾上腺素能受体放射性配体[11C](S)-CGP 12177、[11C]5,6-尿嘧啶、[11C]DMO，均取得了不错11C-羰基化效果。

▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

[11C]COF2作为一种制备简单、反应活性高的11C-羰基化试剂在用于合成PET放射性示踪剂时具有出色的表现，期待其在临床医学诊断中得到广泛的应用。

来源： 学术经纬