Nature：科学家鉴别出多种类型耐药癌细胞或拥有相同的隐蔽弱点
日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加州大学旧金山分校的研究人员通过研究发现一种特殊的基因易损性（基因弱点），其或能帮助肿瘤学家有效清除多种类型的耐药癌细胞，相关研究或为研究人员开发新型疗法来抑制癌症复发提供新的思路。
图片来源：Dr. Cecil Fox, National Cancer Institute
研究人员通常认为，耐药性的产生是癌症通过遗传进化而产生的，一部分患者机体的癌细胞本身会拥有或产生一些新生突变来促进其抵御疗法作用而得以生存，从而导致新型耐药性肿瘤的产生或复发。早在2010年，来自麻省总医院的研究人员就发现了癌症躲避疗法的一种新型通路，这种通路并不需要产生新的突变，肿瘤中一部分持续细胞（persister cells）会促进肿瘤细胞对药物产生耐受性，随后诱发癌症进展。
研究者Matthew Hangauer博士表示，这些持续细胞所扮演的关键角色目前无人知晓，但很多肿瘤学家会告诉你，非遗传性的药物耐受性似乎会在患者身上发生，而且天然高度耐药的细胞或许就会成为解释这一点的强力候选者。2016年研究人员发现，在癌症疗法期间，持续细胞或能扮演肿瘤细胞的残余分子，其会处于休眠状态，而且能够躲过多轮疗法的攻击，最终某些细胞就会进化出传统的遗传抗性，从而导致疾病复发。
为了寻找这些持续细胞的生物学弱点，研究者Hangauer及其同事利用RNA测序技术对未经治疗的乳腺癌细胞系及来自这些细胞的持续细胞（高剂量药物拉帕替尼治疗9天后存活下来的细胞）进行研究，寻找这两类细胞之间基因活性的差异，结果发现，持续细胞在典型的间充质细胞中具有较高的基因活性，但在应对氧化性应激的细胞中某些基因的活性却很低。
此前研究者发现，间质状态下的癌细胞对于铁死亡（Ferroptosis）途径非常敏感，而且通过阻断谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）就能够触发细胞的命运。这项研究中，研究人员通过研究发现，在实验室中，GPX4抑制剂能够选择性地杀灭药物治疗的乳腺癌持续细胞，同时并不会对未治疗的乳腺癌细胞或正常的乳腺细胞产生副作用，随后研究者对诸如黑色素瘤、肺癌及卵巢癌等多种类型的癌症进行了相关研究，在每一种癌症研究中，他们都发现，GPX4抑制剂能够诱发药物治疗的持续细胞出现铁死亡，但对于未经治疗的癌细胞并没有什么影响。
Hangauer说道，GPX4抑制剂能够杀灭多种癌症类型中的持续细胞，如今我们发现，对药物耐受的持续细胞的弱点或许超越了癌症的“血统”，此外这种抑制剂也超越了最初研究人员用来对抗癌症的特殊药物，这就意味着，未来研究人员哟午安个开发出一种通用的策略来消除癌症躲避疗法以及复发的风险。研究者认为，将GPX4抑制剂同靶向肿瘤萎缩的疗法相结合就能够有效消除持续细胞，这或许也能够成为有效抑制多种类型癌症复发的新型策略。
最后研究者表示，本文研究中他们首次鉴别出了多种类型的耐药癌细胞所共享的一种特殊的基因易感性（基因弱点），后期他们将以该基因弱点为靶点开发出有效抑制癌症患者疾病复发，甚至能100%清除癌症患者机体癌细胞的新型靶向性疗法。
原始出处：
Matthew J. Hangauer,Vasanthi S. Viswanathan,Matthew J. Ryan, et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature (2017) doi:10.1038/nature24297
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