新冠肺炎疫苗研制传来喜讯 恩替卡韦成用药方案强力备选

新冠肺炎疫苗研制传来喜讯。

据美国《华尔街日报》报道，当地时间2月24日，美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）和药物制造商Moderna联合研发的新型冠状病毒候选疫苗已经研发成功，4月底前将进行第一次人体试验，这是全球范围内首次宣布疫苗研制成功。

与此同时，新京报记者从天津大学方面了解到，该校生命科学学院黄金海团队也已成功研发出新型冠状病毒口服候选疫苗，据悉，黄金海教授本人已经4倍量口服新冠疫苗样品，无任何副反应。

疫苗研制速度远比预期的要更快，按照此前科技技术部副部长徐南透露“最快疫苗4月下旬才会申报临床试验”。但需要提醒的是，疫苗与新药研发一样，从研发到上市是一个比较耗时的过程。目前疫苗研发都只是在试验阶段，到真正大规模生产上市还有较长时间。

中美新冠肺炎疫苗研制“两开花”

据《华尔街日报》报道，美国制药公司Moderna此前预计新冠疫苗的研发可能需要3个月以上，不过，最终攻坚一个月就研制出了应用于新冠肺炎的疫苗，并运送到了美国国家过敏和传染病研究所。

实际上，Moderna公司创立的mRNA技术平台帮助其成为目前全球最领先的mRNA公司之一。而这次Moderna在研发新冠病毒疫苗的过程中，采用的就是mRNA技术。

需要说明的是，Moderna 在开发 mRNA 疫苗的过程中，也离不开中国科学家的助攻。在疫情爆发之后不久，中国科学家就快速确定了新冠病毒的全基因组序列，并于 1 月 11 日与世界卫生组织分享这一信息，来帮助全球科研机构研发药物。

据悉，Moderna将会在4月底前对20-25名健康志愿者进行药物测试，具体结果将在7月或8月公布。

反观国内，黄金海团队目前正在寻求合作方，希望能推动疫苗早日走向临床，为疫情防控发挥作用。

据介绍，该疫苗以食品级安全酿酒酵母为载体，以新型冠状病毒S蛋白为靶点产生抗体。新型冠状病毒S蛋白（Spike protein，刺突蛋白）可与宿主细胞的病毒受体结合，是决定病毒入侵易感细胞的关键蛋白，也是开发预防或治疗用新型冠状病毒疫苗与药物的关键靶点。

疫苗应用食品级安全酵母作为宿主研制生物防治制剂，通过口服途径免疫，具有激发局部黏膜免疫、调节机体免疫稳态，使用方便，安全性好、产能迅速等优势。

黄金海向记者表示，其所在团队已将口服疫苗研制出来，也做了一些样品，“目前推断疫苗有效，是因为前期进行过动物类似的疫苗实验，证明是有效果的。针对该口服疫苗是否有效果，后续还必须继续进行实验包括人体实验，通过后，才能证明确有疗效。”黄金海表示，目前团队只是完成疫苗的一些技术性和制造性的前期工作。疫苗后续还要进行临床应用，包括毒理学实验，还有一些药效学实验，还要经过国家的各级评价，最后要审批，医院合作，效果评价，才能二级三级大量应用。

比研发更难的是上市

据此前中国疫苗行业协会统计，截止2月11日，有18家企业机构正在开展新冠肺炎疫苗的研制工作。

2月21日，澳大利亚昆士兰大学称，研究人员利用分子钳技术在实验室中研制出第一支候选疫苗，并将在通过最终验证后立即进入关键的临床前测试。

2月24日，三叶草生物制药有限公司宣布将与葛兰素史克（GSK）开展研发合作，推动其基于蛋白的新型冠状病毒候选疫苗“COVID-19 S-三聚体”的研究开发。

面对新冠病毒，全球在疫苗研发上都给出了最快的速度，但从研发成功到正式上市，还需经历一个漫长的过程。

根据美国国家过敏与传染病研究所所长Anthony Fauci的说法，一项成功的试验之后还将进行进一步的研究和监管障碍，这意味着至少在明年之前，冠状病毒疫苗才准备广泛分发。

黄金海也指出，疫苗从研制到上市是一个严谨而漫长的过程，目前团队正在积极布置进行动物毒理学、免疫效力、中试生产等评价，希望有资质的企业和单位合作完成疫苗后续评价流程，加速推进疫苗的临床验证和推广使用，助力疫情的防控。

资料显示，2014年在非洲爆发的埃博拉疫情，虽然疫情爆发之后，全球各大科研机构和制药公司竞相展开了一场疫苗开发的攻关，但直到2019年年底由默沙东公司申报的第一款埃博拉疫苗在美国和欧盟获得批准使用，埃博拉疫苗从研制到获得批准耗时长达5年之久。

可见，一款疫苗要想真正上市销售，还需要更长的时间。

5类疫苗正在紧急研发

根据《中国科学报》获知的信息，目前科技部已经批复支持了5种疫苗的研发，包括灭活疫苗、减毒疫苗、核酸疫苗、载体疫苗和重组蛋白疫苗，这些疫苗的研发都在紧锣密鼓地进行中。

严景华告诉《中国科学报》，以上5类疫苗策略各具特点、各有优劣，但最终的目标都是尽速开发出有效性、安全性符合要求的新冠疫苗产品。

严景华说，具体哪种疫苗最先开发出来，哪种疫苗的安全性、有效性更好，都要待最终评价后才能获知，“这也是科技部5种疫苗都有支持的原因之一”。

不过，现在可以确定的是，疫苗的研发是一项系统工程，从实验室样品到上市，中间须历经疫苗试样制备、动物实验、临床前生产工艺研发、临床试验、有效性及安全性评价等诸多环节，在平时往往需要数年时间，非常时期至少也要几个月来制备和反复验证，“并不是一蹴而就的”。

恩替卡韦成强力候选

此外，屈强（临床药理学博士，中南大学湘雅医院药学部）、王若光（医学博士，生物学博士后，长沙若光医学研究中心）也撰文提到：在恩替卡韦方案中，恩替卡韦可服用数年甚至10年以上。且孕妇可以使用，显示了良好的安全性。

目前为止，所有用于新冠肺炎（COVID19）的药物，均为超说明书用药或临床试用，主要以支持和对症治疗为主。疑似病例和高危人群无药可用，自行购药多样。

恩替卡韦是HBV（乙型肝炎病毒）抗病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。通过磷酸化为具有活性的三磷酸盐通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：①HBV多聚酶的启动；②前基因组mRNA逆转录负链的形成；③HBV DNA正链的合成。

恩替卡韦针对病毒的聚合酶（Polymerase）。RNA病毒复制所需的RNA复制过程和逆转录病毒复制所需的逆转录过程在人体细胞中不会发生。因此病毒如果要复制，必须用自己的聚合酶，如RNA病毒的RNA复制酶（RdRp）和逆转录病毒的逆转录酶（RT）。核苷和核苷酸是病毒核酸的组成部分，无论人体DNA聚合酶，RNA聚合酶，或病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理是一样的，都是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。而核苷（酸）类似物通过选择性的抑制病毒的聚合酶来阻止病毒的复制。我们对恩替卡韦抗病毒作用初步分析，由于没有2019-nCoV的RdRp结构，用SARS病毒的RdRp结构与2019-nCoV的RdRp蛋白序列进行同源分析后进行3D建模，与恩替卡韦三磷酸进行分子对接后发现其完好结合到RdRp的活性口袋（图1）。

图1：恩替卡韦三磷酸与RdRp分子对接图。

从这些已知的分子药理机制来看，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，不仅仅对HBV有效。

我们在临床也常使用恩替卡韦治疗病毒性呼吸道感染，效果显著。

目前回顾性分析湖北（某地）5百余例COVID19患者中，仅1人有服用恩替卡韦，处方时间1月初，其后停服。

而支持湖北的医护人员，一些基层医生，或高危人群，目前使用恩替卡韦来预防COVID19，暂无1例感染。疑似人群服用恩替卡韦，无1人进展确诊为COVID19。恩替卡韦的临床作用还需要更多临床实验来证实，相关工作正在展开中。

最终目标是安全、有效

在5类疫苗中，灭活疫苗和减毒疫苗较为常见，重组蛋白疫苗和核酸疫苗则是比较新颖的形式，尤其以DNA疫苗和mRNA疫苗为代表的核酸疫苗，因其前期不需体外表达等步骤，在研发前期推进速度较快。

不过，严景华表示，目前世界上尚未见有用于传染病防治的核酸疫苗上市，相关生产工艺和质控标准的制定或许在疫苗制备后期“比较费时间”。

相比灭活疫苗和减毒疫苗，重组蛋白疫苗的一个优势是它是把病毒最重要的抗原部分进行表达，表达出来为蛋白质成分，蛋白质成分在使用、工艺生产的时候都更安全；不过，它也有局限性——大部分重组蛋白疫苗需要依靠佐剂（配伍）的帮助来发挥免疫原性。

“任何一个疫苗不能说它绝对好或不好，要按需定制。”严景华说，要根据不同病毒的特征来选择，“最终目标就是安全和有效，不管选择什么样的路径”。

部分素材来源：

新京报、中国科学报（赵广立）、环球时报、雷锋网、态℃

来源：健康界