Nature：中国科学院蔡时青课题组首次阐述衰老速率差异背后的遗传机制
中国学者首次阐述衰老速率差异背后的遗传机制
人至老年，是不是一定会和“老态龙钟”、“疾病缠身”等词挂钩？似乎，个体化差异客观存在着。那又是什么在决定着谁能以较慢的衰老速率乐享晚年，而谁却不行？来自中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心的科学家在线虫上发现，这可能和基因遗传变异有关。
北京时间11月9日，中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青课题组在国际顶级期刊《自然》发表长文，第一次阐述了个体衰老速率差异背后的遗传机制。通过秀丽隐杆线虫，他们筛选出两种自然发生的遗传基因：rgba-1和npr-28。这两种基因一经“联手”，如同“阀门开关”，会通过减少线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），来调低秀丽隐杆线虫的交配能力，加快衰老速度。
根据2016年底的数据，中国60岁以上的老年人口已达2.3亿，占总人口16.7%。其中，有18.3%的老年人口为失能或半失能。蔡时青课题组的研究成果或可为“健康老龄化”提供科学层面的“抓手”。
“这篇论文是有价值的机制性案例，阐述了遗传性变异是如何调节基于年龄的衰老。遗留的一个主要挑战是需要确定在人体上是不是也存在这样的情况。”美国佐治亚理工学院生命科学学院助理教授Patrick McGrath评论道。
由于此次发现的NPR-28受体属于G蛋白偶联受体，大约40%的现代药物都以此作为靶点。这意味着，如果在人体上也被证实，能改善和年龄相关的衰老的药物将有望开发出来。
发现rgba-1
过去30年间，人类在寻找长寿的秘密上孜孜不倦，陆续发现了不少与长寿相关的基因。但科学家发现，长寿和健康老龄化由不同的机制所调控。有没有基因手中“握着”那根控制因年龄引起的衰老之“线”呢？
蔡时青课题组成为了回答了这个问题的人。
他们找来各地10种不同的野生型秀丽隐杆线虫，分析它们在不同生长期的功能性状，比如交配、喉咙吞咽、移动。秀丽隐杆线虫是科学界研究衰老问题时的“宠儿”，因其寿命仅两周，个体小，成为理想的模式生物。
分别观察这10种野生型线虫后，研究人员发现，它们在衰老速率上确有差异。于是，研究人员决定从最具深远意义的交配行为着手，看看能不能有所突破。
蔡时青课题组先做了猜想：在交配行为上退化比较慢的线虫会不会含有更高水平的合成酶BAS-1？这并不是凭空设想。在2014年的另一篇论文中，蔡时青课题组报告过，在N2野生型秀丽隐杆线虫中，用于合成五羟色胺和多巴胺的BAS-1酶调控着因衰老引起的交配能力后退。
于是，研究人员从10种野生型线虫中挑选出N2型和CB4856型。在成年后第一天，两种野生型的交配能力接近，记为约100%。等到第七天，N2型的交配能力不及5%，而CB4856型仍在40%以上。
研究人员将N2型和CB4856型进行杂交，对其“子嗣”进行分析，的确发现含有更多的BAS-1酶。接着，他们将杂交的“子嗣”和N2型回交8次。通过全基因组测序，他们从回交生成的线虫身上提取出了一段328KB、来自CB4856型的基因片段。再次提炼后，经过实验验证，研究人员锁定了一个基因，将其命名为“rgba-1（regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1）”。
被锁定的rgba-1基因的职责是编码蛋白和信号肽，而这被认为是神经肽的前体物质。神经肽存在于神经组织，参与神经系统功能调节。难道与年龄有关的行为衰退把谜底藏在了神经系统？rgba-1基因编码产生的神经肽会去向哪里？
寻找“前因”和“后果”
在动手寻找神经肽的去向之前，蔡时青课题组先解决了它来自哪儿的问题。
借用绿色荧光蛋白，研究人员发现，rgba-1基因在神经胶质细胞和肠细胞中都有“踪影”。经过实验，他们进一步确认，调控着线虫交配能力衰退速率的神经肽是来自神经胶质细胞的。神经胶质细胞的作用主要是支撑和滋养神经元细胞。
那么，神经肽游走的下一个“驿站”是谁？怎样一步步完成调控衰老速率的任务？
通过RNA干扰技术，研究人员从28种可能的神经肽受体基因中筛选出了名为“npr-28”的基因。这种基因会编码产生一种G蛋白偶联受体，并影响着BAS-1酶的水平。一旦敲除npr-28基因，N2型线虫就能有效地改善与年龄有关的交配能力衰退。
一系列复杂的实验之后，研究人员确认，神经胶质细胞上的rgba-1基因会编码产生4种神经肽，但仅有一种会能激活多巴胺能神经元和羟色胺能神经元上的NPR-28受体，形成通路。
不过，这一通路还没有到达“目的地”，仍需借助SIR-2.1蛋白之力，减少线粒体未折叠蛋白反应。此前，科学家已经认定，SIR-2.1蛋白是线粒体未折叠蛋白反应的调节器，而该反应和长寿相关。至此，rgba-1-npr-28通路如何调控衰老速率的“路线图”绘制完毕。
最后，基于进化树等分析，研究人员认为，秀丽隐杆线虫rgba-1和npr-28基因所在的基因组区段受到正向选择。
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