只针对一个患者的N-of-1药物推动生物医药前沿发展

对于整个生物医药行业来讲，定制药物的开发，会对监管、毒理学和可及性产生影响。

2017年初，神经遗传学家Timothy Yu博士在波士顿儿童医院第一次见到6岁女孩Mila Makovec时，当时的他没有想到，自己的工作将掀起波澜。

▲波士顿儿童医院神经内科教授Timothy Yu博士（图片来源：波士顿儿童医院官网）

Mila患有一种罕见会致命的贝敦氏症（Batten disease），视力丧失、共济失调、癫痫发作和发育衰退接踵而至。借助于全基因组测序数据，Yu博士与同事，很快认定Mila的CLN7基因存在一个剪接缺陷，直接导致患病。当时，Ionis公司开发的nusinersen等剪接调节反义寡核苷酸（ASO）药物，在神经肌肉障碍脊髓性肌萎缩症（SMA）中取得成功。受其鼓舞，Yu博士希望知道，类似的策略，是否能够为患者减轻痛苦。Yu博士的团队，并没有花数年时间深入研究生物学，探索疾病模型的治疗方案，而是径直走向临床，开创了第一项只针对一个患者（N-of-1）的药物开发计划。

Yu博士回忆，感觉就像走进一个门没有上锁的糖果店，琳琅满目，却难免有些忐忑不安。我们一直在苦苦寻找疗法不能起效的原因，但却总是空手而归。于是，我们决定，先尝试。

在第一次见到Mila后的一年内，Yu博士和来自于学术界和工业界的同仁，组成的一个大型团队，不仅确定了可以纠正Mila的CLN7错接的反义寡核苷酸，而且还证实，该候选物对大鼠似乎很安全。在取得监管机构对N-of-1试验的批准之后，开始给Mila治疗。使用的相关药物是以Mila的名字命名的milasen，Yu博士和同事去年在《新英格兰医学杂志》上报道，尽管这种量身定制的药物，并未解决Mila的所有症状，但确实有帮助。在治疗开始之前，Mila每天不得不经受15-30次癫痫发作的煎熬，每次持续1-2分钟；milasen似乎将这些发作的频率和持续时间减少了一半。

这项快速开发计划之所以可行，仅仅是因为Mila的病情很严重，同时没有任何治疗选择。但是，milasen这种药品的意义，在于证明了如何为遗传病患者定制针对性药物——不只限于寡核苷酸药物，还包括基于CRISPR的候选药物、基因疗法、细胞疗法或其它方式。

事实上，已经有其它几种定制药物可用于相关患者，包括针对罕见型肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的反义寡核苷酸治疗药物。FDA药品审评与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock医生认为，针对一个患者的治疗药物，尽管现在屈指可数，但这样的情况，不会太久。

挑战监管惯例

这些个体化药物，已开始挑战监管惯例和药物开发假设。Woodcock医生和FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks医生，最近汇总了正在努力克服的未解决问题的清单。究竟需要进行多少临床前检验，才能显示定制的药物足够安全，可以进入临床？研究人员应如何跟踪个体化药物是否有效？是否可以采用平台方法，例如，可以在多个研发项目中使用的通用基因治疗载体，来降低N-of-1药物开发成本、时间和监管不确定性？

患者获得这些药物的能力，也可能会改变现状。Mila的母亲Julia Vitarello女士筹集了300万美元，来支持对贝敦氏症的研究，资助milasen的开发、生产和毒性检测提供。但并非所有超级罕见病患儿的父母，都能有这样的能耐。今年1月，Ionis公司创始人Stan Crooke博士，Ionis公司和渤健（Biogen）公司捐赠了400万美元，创建了n-Lorem基金会，计划以非盈利方式，开发个体化反义寡核苷酸药物。但是，对于这一新兴领域，众筹和慈善模式的药物开发是否可行、可持续，是否符合伦理？

没有先例可循的药物开发新时代

随着监管机构、学术界、药物开发人员和患者一起联手，寻求解决这类问题，可能会对更为广泛的生物医药行业产生连锁反应。Woodcock医生认为，这将是药物开发的一个新时代，必须弄清楚这样的新时代，如何演变发展。定制药物的开发，已经推动了毒理学领域的变革。

负责毒理学研究的Lauren Black博士表示，大多数新药的毒理学研究计划，要耗时9到12个月，费用可能高达1-2百万美元。但是，对于疾病快速发展的患者，会备受时间、费用的困扰。因此，当Yu博士团队与Black博士团队联系，探讨建立milasen药物的毒理学评价计划时，她意识到，必须打破常规，另辟蹊径。

首先，她充分吸取了Ionis公司在反义寡核苷酸毒性研究中所积累的宝贵经验。毒理学检测的关键部分，包括弄清楚药物及其代谢产物，如何在各种组织中积累，以便可以将药量维持在最佳治疗范围内。因此，大多数毒理学研究，必须在几个月内，在动物模型中检测几种不同方案，以查看药物的去向，并视需要重复给药。由于Ionis公司已经采用鞘内注射新烟碱的严格的毒理学方法，因此，Black博士认为，如果为相关新药采用类似的给药方案，她可以不走寻常路，直接跳过这项需要耗时几个月的工作。

Black博士表示，“如果不同药物的化学主链相同，并以相同方式给药，那么这些药物之间，是否存在一致性？如果存在，是否意味着可以使用相同的给药方案？我们愿意下这个赌注。”

Black博士和同事，说服监管机构允许他们只在大鼠中检测，而不是在新药毒理学试验中通常要求的，需要在两种实验动物中检测。Black博士曾在FDA工作过，她了解，在实验动物没有生物药的代表性靶标（例如抗病毒抗体）的情况下，FDA可接受只使用一种实验动物检测。因此，她认为，在不产生相应mRNA的实验动物上使用突变特异性的反义寡核苷酸，情况也一样。FDA认同这种可以进一步降低毒理学研究成本的方法。

Black博士表示，在相关的研发领域，最令她青睐的一件事，是如何发挥每个组织的优势，做到各司其职。在此之前，她从没料到，从首次注射到啮齿动物后的7周内，就可以展开临床试验。

但对其它N-of-1药物的毒性检验，不会总会像milasen药物这样一帆风顺。当大家对一种疗法具体的生物分布知之甚少时，可能需要开展更广泛的研究。但上述例子，表明了毒理学研究的时间表和要求，可以有很大的灵活性。Black博士表示，为此创下了好几个先例，她希望，这些先例能够经得住检验。

对药品监管的波及面有多大？

FDA意识到，准许N-of-1药物开发，可能会在整个行业产生连锁反应，因此，在迅速采取行动的同时，需要小心翼翼。

在生物技术创新组织BIO 2019年会FDA议政厅环节（FDA Town Hall），CBER主任Peter Marks医生表示：“一切来得如此迅速。我们希望把事做好，而不是反其道而行之。”

FDA将在今年3月举行一次研讨会，听取有关未来科学、监管法规与未来相关药物可及性的建议和意见。

针对N-of-1的监管指南，也正在制定中。Woodcock医生表示，需要做的第一件事，就是告诉大家应该怎么做，向谁打电话垂询。她敦促有意向开发定制药物的学者，尽早与FDA沟通交流。此外，FDA正在着手拟定N-of-1药物所需的临床前标准。

但是，单个患者疾病、超级罕见病与罕见病之间，界限模糊，甚至不存在，成为目前面临的主要问题之一。例如，相关的方案，开始时，可能只是针对N-of-1候选药物，但研究者在随后可能会认识到，之前只是针对一位患者的突变，或许会更为普遍。

“问题在于，如果要在范围极小的N-of-1设定情况下使用相关药品，必须对相关药物进行多少表征和对照？然后，如果在相关国家，有9位相关疾病的患者，又该怎么办？如果有一百位患者，情况又如何？大家应该采取什么样的标准？“Woodcock医生问道。

在确定相关的定制药物是否有效时，也有类似的考量。由于对疾病自然病程的了解有限，如果需要对致命疾病的唯一患者用药，FDA乐意针对对照臂和终点特事特办。但是，随着患者人数增加和疾病严重程度变化，监管机构应该如何调整这些例外设定？

开发定制药物，也可能会带来意想不到的开发机会。Woodcock医生推测，开发者可能希望从N-of-1药物开发开始，能够快速和经济地化解人体治疗靶标所面临的潜在风险。尽管milasen药物，只会在有与Mila携带的突变完全相同的患者中恢复CLN7的表达，但这种药物揭示，CLN7增强策略，对具有相关突变的患者有效。类似的N-of-1应用，甚至可以为常见病症提供一种验证靶标和治疗方法的手段。

Woodcock医生表示：“这是一种了解不同的干预措施或平台，是否对患者有效的方法。相关公司可以探究这些干预措施或平台，以便尽早用于施治。”

临床研究伦理顾问、FDA前资深生物伦理学家、Milasen项目合作者Sara Goldkind医生补充道：“很多人都在思考这些大胆尝试的意外后果，值得认真考虑。”

众人拾柴火焰高

定制药物的可及性和可负担性，也引起了大家的关注。在当前的药物商业模式和定价方法下，有的罕见病用药，成本不菲。因此，个体化药物的比例成本（proportionate cost），将是最高的。Ionis公司创始人Crooke博士认为，这将对整个行业造成极为不利的影响。

“我们曾多次接触，希望成立一家公司，从针对1-19名患者的药品开始，成就一番事业。我觉得，如果像现在这样久拖不决，对包括行业在内的所有参与者，都没好处。我想确保，能够最终解决这一难题。”

他补充说，支持milasen药物开发的众筹模式，未必理想。最成问题的是，患者和亲属通常没有能力和时间去筹集开发定制药物所需的资金。Crooke博士表示：“我不愿想到，为了这些挑战，给这些已经负担沉重的家庭，再压上筹资的重担。必须有一个更好的解决方案。”

Crooke博士最近创立的非营利组织n-Lorem基金会，就是这样一种选择。n-Lorem基金会，不仅将协调和支付定制反义寡核苷酸药物开发所涉及的筛查、毒理学检测与注册事务，还将利用这种方法，充分依靠Ionis公司的专业知识，降低成本，减少所需时间。

Yu博士表示，对Ionis公司脚踏实地的工作和抱负，感到非常高兴。他并没有在n-Lorem基金会任职，但一直在进行有关支持基金会目标的对话。“能够为患者群体非常小的罕见病患者助上一臂之力，众人拾柴火焰高。”

但是，只凭借n-Lorem基金会的一己之力，可能无法满足更多需求。Crooke博士没有讲，基金会筹到的400万美元资金，能够用于开发多少种药物。但是，可以明确的是，开发的药物，将只用于那些能够从反义寡核苷酸疗法受益，并从得到美国国立卫生研究院（NIH）支持的未确诊疾病网络（Undiagnosed Diseases Network，UDN）转归的患者使用。

根据相关估算，对定制药物的需求巨大。据估计，美国的罕见遗传病患者有2000-2400万之多。Yu博士预计，这些患者中，有多达10％可能会从外显子剪接反义核苷酸中受益。能从定制反义寡核苷酸药物中受益的致命性神经系统疾病儿童患者数，肯定成千上万。如果考虑到其它寡核苷酸和CRISPR方法提供的可能性，累计的患者数，只会有增无减。这些就是推动相关药物开发的正当理由。

如何最好地满足这一需求，还有待观察。资金投入与开发模式，不仅受监管决策的影响，还受相关药品生产、毒性检验和临床测试成本的影响。

Sara Goldkind医生表示，无论如何都需要解决可负担、可及性与可扩展性问题。 她表示，应该诉诸于更深层次的社会正义。但对于相关药物的科学、开发的可行性。或由此带来的伦理问题，现在的了解，还不够多，因此，目前尚不足以给出答案。

随着研究者、监管机构和生物医药行业积累更多的数据，Yu博士希望，能够对N-of-1药物开发的影响，有更为全面的认识。“这是一个需要大量创造性思维的领域，今年将会是很有意思的一年。