《科学》：自由基取代卤素原子 卤代烃氧化不再困难

近年来，随着自由基化学的蓬勃复兴，光氧化还原催化反应的研究也得到了迅猛的发展。相比于热反应中使用的催化剂，光氧化还原催化剂通常仅在激发状态下具有催化活性，通过与底物分子发生单电子转移（SET）实现催化过程。可见光引发的光反应无需使用紫外光等高能量光源，仅在可见光照射的温和条件下便可形成自由基物种，更好地避免其他副产物形成。

卤代烃作为有机化学反应中重要的合成砌块在热反应催化体系中应用广泛，这类化合物一般可在过渡金属催化剂的作用下参与多种C-C键、C-X键的偶联过程。相比之下，由于卤代烃的还原电位负值较大（对于非活化的碘代烷烃及芳香烃，Ered < -2 V vs SCE），需要借助强还原剂驱动SET，形成相应的碳自由基物种较为困难，因而很少用作光氧化还原催化反应的底物。

最近，英国曼彻斯特大学（University of Manchester）的Fabio Juliá教授与Daniele Leonori教授合作，发现α-氨基烷基自由基可有效攫取卤代烃中的卤素原子，形成碳自由基活性物种，进而设计一系列光氧化还原催化反应。而α-氨基烷基自由基通过廉价易得的胺便可产生，其反应活性可与经典的自由基引发体系相媲美。相关研究工作发表在顶级学术期刊Science上。

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人们在以往的研究中发现，氢化锡试剂（如nBu3SnH）、氢化硅烷试剂（如(TMS)3SiH）及三烷基硼烷/O2组合（如Et3B/O2）均可作为自由基引发剂，通过卤原子转移（XAT）过程实现卤代烃C-X键的均裂，形成相应的碳自由基中间体。这些引发剂可形成亲核性自由基，在过渡态情况下发生高度电荷转移，因而可攫取卤代烃中的卤原子。除此之外，反应中涉及Sn-X键、Si-X键及B-X键的形成，相应化学键键能较强，同样促成反应的进行。

▲α-氨基烷基自由基参与XAT的研究背景（图片来源：参考资料[3]）

α-氨基烷基自由基具有很强的亲核性，这种自由基可以从相应的烷基胺出发轻松获得。而胺类化合物结构多样、廉价易得，改变其取代基还可对α-氨基烷基自由基的空间及电子特性进行调控，进而影响其反应活性。于是，作者设想通过α-氨基烷基自由基攫取卤代烃中卤素原子的方式来获取碳自由基物种。他们初步通过密度泛函理论（DFT）计算考察了三乙胺（1a）作为XAT试剂前体与环己基碘（2）的反应情况，这种XAT过程从热力学与动力学角度来讲都是可行的。激光闪光光解分析也表明，其反应速率仅比Bu3Sn·、(TMS)3Si·小一个数量级，完全可应用于实际XAT反应中。

▲DFT计算与激光闪光光解分析（图片来源：参考资料[3]）

作者进一步以4-碘-N-Boc-哌啶（3）作为模板底物，Et3N作为XAT试剂前体，巯基乙酸甲酯的水溶液作为氢原子供体，选择四种可以产生α-氨基乙基自由基的光氧化还原及热催化体系考察其参与XAT反应的效果。四种体系均能以良好至优异的收率得到N-Boc-哌啶（4）目标产物。

▲α-氨基乙基自由基参与的光氧化还原及热催化XAT反应（图片来源：参考资料[3]）

对于光氧化还原催化过程，他们选择4CzIPN作为光氧化还原催化剂，并提出了其可能的反应机理。在蓝光LED照射下，4CzIPN跃迁至激发态可氧化1a，与此同时发生去质子化，形成α-氨基乙基自由基（I-a），该物种攫取3的碘原子，形成碳自由基物种V，V与巯基乙酸甲酯发生氢原子转移（HAT）得到最终的氢化产物4，巯基乙酸甲酯转化为硫中心自由基，并进一步与光氧化还原催化剂的还原态4CzIPN·-发生SET，最终完成催化循环。理论上讲，4CzIPN的激发态*4CzIPN并不能直接氧化3，由此体现了α-氨基乙基自由基在参与XAT时具有很大的优势。作者还对其他光氧化还原催化剂进行筛选，参与反应的效果均不及4CzIPN。相比之下，XAT试剂前体可供选择较多，但只有能形成α-氨基烷基自由基的胺才能促进反应进行，由此也说明了卤代烃发生XAT并非单纯依靠光氧化还原催化过程，α-氨基烷基自由基在反应中具有关键的作用。

▲光氧化还原催化过程的反应机理及卤代烷烃的脱卤/氘代反应（图片来源：参考资料[3]）

随后，作者进一步展示了这种光氧化还原催化体系在其他反应中的应用，分别考察了卤代烷烃的脱卤/氘代反应、卤代烷烃及芳香烃与贫电子烯烃的Giese型氢烷基化/芳基化、卤代烷烃及芳香烃的烯丙基化，均实现了成功转化，这些反应也都具有良好的底物适用性。

▲氢烷基化/芳基化及烯丙基化反应（图片来源：参考资料[3]）

此外，这种通过α-氨基烷基自由基与卤代烃发生XAT产生碳自由基的手段同样可用于设计光引发的Heck型烯化、热引发的芳基化过程。

▲光引发的Heck型烯化及热引发的芳基化反应（图片来源：参考资料[3]）

由此可见，α-氨基烷基自由基作为全新的自由基引发体系，在温和的反应条件下可以实现一系列C(sp3)-C(sp3)、C(sp3)-C(sp2)、C(sp2)-C(sp2)键的构建。我们期待这种策略在其他类型的反应中得到更为广泛的应用。

参考资料

[1] Christopher K. Prier et al., (2013). Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr300503r

[2] Nathan A. Romero et al., (2016). Organic Photoredox Catalysis. Chem. Rev., DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00057

[3] Timothée Constantin et al., (2020). Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides. Science, DOI: 10.1126/science.aba2419