Sage Therapeutics发现产后抑郁新疗法

今天，Sage Therapeutics公布了其GABA受体调控剂brexanolone（别孕烯醇酮，又名SAGE-547）的产后抑郁三期临床结果。这个名叫Hummingbird的试验由两部分组成，即重度（202B试验）和中度（202C试验）人群，两个人群产后抑郁患者静脉滴注brexanolone 60小时都比安慰剂显著改善HAM-D分值。其中重度患者比安慰剂改善3.7（高剂量组）、5.9（低剂量组），中度患者改善2.2（高剂量组）。30天后与安慰剂比疗效区别没有达到统计显著。尽管这个结果低于二期临床的12点改善、疗效也相对短暂，但brexanolone将是第一个针对产后抑郁的药物、也是重度抑郁多年来第一个新机理，所以是个重要进步。受此消息影响Sage今天股票上扬50%，达到历史最高值。

药源解析

Brexanolone是GABA受体A型的阳性别构调节剂，和苯并二氮卓类药物一样可以间接激活这个受体。Brexanolone以前在绝经前妇女重度抑郁临床试验失败过，高剂量别孕烯醇酮在绝经后妇女诱发抑郁症状。上个月这个产品在超级难治癫痫（SRSE）STATUS三期临床失败，再度受挫。但是产后抑郁比较特殊，因为荷尔蒙失调可能是诱因之一。怀孕期血液别孕烯醇酮浓度和抑郁程度有一定负相关性，所以补充别孕烯醇酮似乎有一定理论根据。去年二期临床12点改善、70%病人症状缓解也提供了一些早期证据。

但是今天这个结果还是出乎很多人意外，主要有几个原因。一是CNS的早期临床是出了名的不可靠，所以尽管brexanolone在二期临床比安慰剂显著改善HAM-D，但很少有人认为这个结果会在三期重复，事实上这个三期疗效确实比二期小不少。二是抑郁药临床的安慰剂效应极大，尤其是要在医院滴注60小时，安慰剂效应可能更大。另外brexanolone二期临床效果很好，很多三期患者可能是因为二期结果好才参加这个三期，也会增加期望值和安慰剂效应。最后别孕烯醇酮随身体需要有波动，而高浓度会有多种副反应，所以找到安全有效剂量难度较大。但这两个试验没有发现太严重副作用。

当然这个产品是否能上市和是否能被患者接受还存在一些疑问。首先这个产品要静脉滴注60小时，这是一个使用障碍。Sage在二期临床还有一个口服版，投资者对这个产品信心较大。假如今天这两个试验结果确实可靠，那么口服版只要PK类似应该疗效能重复。二是这个药物疗效短暂，可能只能作为急救药物。三是这两个试验没有量效关系，低剂量组反而效果更好。Sage解释为这是全无应答，或者有或者无、所以没有量效关系，这令人难以信服。最后这个试验似乎没有挑选对已有药物无应答患者，而有些口服老抑郁药也可以在产后抑郁比安慰剂改善3-4点HAM-D。所以和这些药比i.v. brexanolone不一定有优势。

但是这都是后话。CNS疾病因为机理复杂、模型不可靠已经成为制药工业的弃儿，只有阿尔茨海默病、帕金森这样高度未满足医疗需求还能吸引一些投入。即便在吗啡成瘾成为全国危机的形势下止痛药研发也后劲不足，更别说抑郁、精神分裂这样有一定疗法的疾病了。今天brexanolone暂时为中枢神经药物开发打了一针强心剂。虽然CNS新机理成功很少、也难以预测，但至少是可能的。

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