人工精子已能孕育生命，将引发下一场生殖革命？

对于上百万无法生育、甚至不能产生精子和卵子的人来说，通过“人工”生殖细胞获得自己的孩子或许不再是痴人说梦。美国一名化名 B.D. 的男子就亲身体验了这场梦境。2012 年，斯坦福大学的研究人员将从他肩膀上提取的皮肤细胞诱导成了干细胞，并进一步催化为了原始形态的精子。在科学技术爆炸式进步的今天，也许没有任何其他一项生物科技能够如此彻底地改善人类的生活。

繁衍危机

癌症、事故、年龄，或者是类似 B.D. 所患的精子缺失症（azoospermia）等先天性疾病，都能造成不孕不育。不少研究人员称人工精子和卵子将有望成为自 1977 年试管婴儿技术问世以来生殖生育科学的又一大革命。斯坦福大学法学院教授、美国最有影响力的生物伦理学专家之一 Henry Greely，曾在《性的终结》（The End of Sex）一书中大胆预言，到 2040 年时，至少一半的夫妻将不再自然受精，他们会转而依赖于由皮肤或血液细胞为起点的繁衍方式：不是在试管中合成精子和卵子，而是在培养皿中制造、合成人工生殖细胞。

Henry Greely《性的终结》

近日，Greely 的预言得到了越来越多的证据支持。今年 7 月，媒体广泛报道了西方男子精子数量减少、质量下降的调查结果。

来自以色列哈达萨-希伯来大学的流行病学家 Hagai Levine 博士主持了这项研究。他表示大众和学界都应当对精子质量随时间的变化更加重视。通过研究 1973-2011 年澳大利亚、新西兰、北美以及欧洲等 42935 名男性精液样本，Levine 博士的团队发现近 40 年来精子浓度整体下降了 52.4%，总数下降了 59.3%。其成果发表于《人类生殖学快讯》（Human Reproduction Update）。

Levine 称，环境污染或许是罪魁祸首，而且这一现象还有愈演愈烈的趋势。他的推断并不是毫无根据。有多个研究显示，被广泛使用于塑料制品的双酚 A（BPA）等化学物质不仅可能会引起荷尔蒙系统的紊乱也会影响精子的质量。

双酚A（Bisphenol A，BPA）,一种化工原料，也是内分泌干扰素。对人类生殖系统有害。

中国男性的精子也难逃“厄运”。2017 年初载于《生育和不孕》（Fertility and Sterility）的一篇论文对 30636 名年轻中国男性的精子质量进行了调查。结果显示，2001-2015 年之间，这些捐精者的样本浓度从68*106每毫升降低到了47*106，且具有“正常形态”的精子的较前期锐减了超过 20 个百分点。

这些结果或许正验证了 Levine 关于环境污染的理论。据 Popular Science 报道，在过去 20 年间，中国人确实采纳了更西式的饮食习惯，并同时更多地暴露于相关的化学物质污染之中。

上海市人类精子库负责人陈向锋表示，近五年捐精者的合格率确实有下降趋势。截至 2017 年 6 月份，上海地区捐精者的合格率从 2013 年的 40% 左右降到了 25%。

来自培养皿的人工精子

时间回溯至 2012 年。当时，京都大学医学院教授 Mitinori Saitou（斎藤通紀）的团队，运用十多年研究发育生物学配偶子（gamete）的经验成功生产出了首例人工精子。

他们由小鼠的皮肤细胞诱导出人工原始生殖细胞（artificial primordial germ cell，PGC）。当他们将 PGC 植入本身无法产生精子的雄鼠体内后，这些细胞发育成了成熟的精子，并造出了活蹦乱跳的幼鼠，一举引起学界和社会人士的极大轰动。

来源：《自然》

不仅被不孕不育困扰的公众写邮件给研究人员请求帮助，甚至同性恋杂志的编辑都在第一时间联系上了斎藤实验室——他们的实验表明皮肤细胞供主的性别对于制造人工精子（以及卵子）并无大碍，至少在动物中如此。

从前研究者只能从每个胚胎中提取大概 40 个 PGC，但运用皮肤细胞转化的技术生产 PGC，这意味着有无限的类 PGC 细胞可供科学家们进行实验研究。从 PGC 细胞的正常和非正常发育的过程中获取的知识，将可能转化为揭示某些不孕不育症以及睾丸癌谜团的钥匙。 

斎藤的团队并没有停留在基础的动物研究阶段。据《科学美国人》（Scientific American）的报道，他们在 2013 年就开始了人体干细胞的实验，并希望通过编辑在小鼠生殖细胞发育中起到了重要作用的基因，在人体细胞中达到同样的效果。介于人鼠细胞在细胞通路和信号机制上的巨大差异，他们面对的挑战难度可想而知。更要命的是，在人体生殖生育学的研究中，并没有任何能提供干细胞的胚胎用以解剖。他们只能依赖于有限的灵长类胚胎，以及一笔为期 5 年、价值 12 亿日元（1100 万美元）的科研经费。

京都大学斎藤通紀实验室成员

不过希望依然存在。斎藤团队中的另一主力 Katsuhiko Hayashi（林 克彦）在接受《科学美国人》采访时说，如果一切顺利，他们或许能于 5 至 10 年内在灵长类动物的细胞中复制小鼠实验的成功。接着，将由灵长类系统试炼过的技术进行微调，用以转化人类 PGC 细胞，应当是相对来说轻而易举的事。

了解复杂疾病

虽然解决不孕不育、造出人类宝宝还很遥远，但培养皿中的精子已经能够用于制造模式动物、帮助我们了解复杂疾病。 

人工精子能够“定制”动物模型，从而在动物身上模拟人类所患的各类复杂疾病。在这一方面，中国科学家做出过突破性的成果。2015 年，中科院上海生化与细胞所研究员李劲松带领的团队，将小鼠的精子头部植入去除了细胞核的卵细胞，生成了行为类似精子但不具尾部的干细胞。

没有尾巴的人工精子

这种人工精子能使卵细胞受精，并发育成为半克隆小鼠。这项发表在《细胞•干细胞》（Cell Stem Cell）中的研究通过 CRISPR-Cas9 编辑技术敲除了早先实验中影响胚胎存活率的 H19 和 IG 这两个差异甲基化区域（differential methylation region），改进后的单倍体精子细胞将半克隆小鼠的出生率由不到 9% 提升到了 22%，并且半克隆小鼠的发育都很正常。此类技术意味着建立基因修饰小鼠模型的步骤可大幅度简化。

半克隆小鼠构建示意图

2017 年 5 月的东方科技论坛上，包括中科院院士、中国工程院院士在内的 50 多位专家， 以“人造精子技术之完善及其在复杂疾病研究中的广泛应用”为主题，进行了深入讨论。据报道，李劲松团队目前正同多家大学、机构合作，运用人工精子以及 CRISPR 基因编辑技术来修饰半克隆小鼠的特定基因、迅速建立复杂性人类疾病的小鼠模型。这些动物实验将有助于帮助我们解释复杂疾病的产生、机制、以及促进新的临床治疗方案的产生。比如神经管畸形以及强直型肌营养不良等。

伦理的红线

2015 年，李劲松研究员就其成果接受《南华早报》的采访时曾表示，虽然该技术有望帮助科学家使用基因疗法治疗疑难杂症，但若应用于人类的受精卵细胞和胚胎，就会引发“道德危机”。22% 的出生率在动物实验中可以被接受，但 78% 的失败意味着太多的婴儿夭折或先天性缺陷。

这道关究竟该由谁来把？日本的风投和生物科技公司都试图同斎藤实验室合作。目前，越来越多的人们开始接受人造生殖细胞：在日本的调查显示约 30% 的民众对此持支持态度，尤其那些尝试了试管婴儿却失败的人。但与此同时，科学家和政府等监管机构将面对越来越大的压力。

2017 年 2 月，美国国家科学院发表了人类基因组编辑报告（Human Genome Editing, Science, Ethics and Governance）。该报告指出，只有当编辑人类胚胎被用于治疗可致死的遗传病如亨廷顿舞蹈症时该技术才可被允许。报告明确反对增强智商等人类改良应用，并列举了七条关于基础研究和临床运用的指导性意见：

来源：美国国家科学院人类基因组编辑报告，2017

中国科学家也于 10 月 6 日《细胞•干细胞》杂志上对该问题进行了发声。这篇由中国科学院广州生物医药健康研究院研究员裴端卿与九位国际知名学者联合署名的文章，重申了人类基因组编辑报告的要点，并特别强调了国际合作的重要性。

据生物通的报道，该文章提道：恰当的国际合作可“推动科学研究向着四个方向努力——完成包含调控网络的人类胚胎发育的细胞谱系图；绘制从受精卵到原肠胚的人类胚胎单细胞解剖图；完善胚胎发育中遗传缺陷的数据库；建立服务于人类胚胎研究的共享工具和资源平台。”

人类繁衍的未来

人类修改自身的遗传信息甚至代替上帝制造出完美的后代，在短期内还不会从幻想变为现实。但我们有理由在科技飞速发展的同时提早进行准备和思考。

早在 2006 年，《地心引力》的导演阿方索•卡隆就拍出了末世灾难片《人类之子》，其中描述了这样一种极端状况：全世界的人类都丧失了生育能力，各个大陆四分五裂，只有一个非洲女孩的腹中存有唯一的希望。

如果生物技术和医疗水平的发展无法快于精子质量等因素恶化的速度，那么科幻电影里的这么一天也许真的会到来。让我们持续关注。

参考资料：

https://retractionwatch.com/2017/10/05/nature-adds-alert-heavily-debated-paper-gene-editing/

https://www.popsci.com/western-men-sperm-decline-environment

https://www.nytimes.com/2017/08/16/health/male-sperm-count-problem.html

http://news.sina.com.cn/o/2017-08-15/doc-ifyixcaw4878738.shtml

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216628662

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/7/322562.shtm

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/5/375167.shtm

https://www.scientificamerican.com/article/lab-made-egg-and-sperm-precursors-raise-prospect-for-infertility-treatment/

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179 

https://www.technologyreview.com/s/608452/a-new-way-to-reproduce/

https://www.nap.edu/catalog/24623/human-genome-editing-science-ethics-and-governance

http://www.ebiotrade.com/newsf/2017-10/201710992326354.htm

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179.full

https://newtalk.tw/news/view/2017-05-13/86604

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