《柳叶刀》子刊: 征服胰腺癌 未来5-10年有望获得重大突破

在2018年，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，占胰腺癌的95%）是世界上第7大癌症，导致超过43万人的死亡（数据来源：参考资料[1]）。它同时是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，让它也得到了“癌症之王”的称号。随着世界上胰腺癌发病率的不断升高，开发治疗这一致命疾病创新手段的需求变得更为紧急。近日，《柳叶刀》子刊Lancet Oncology上发表了一篇综述，对治疗胰腺癌的现有和未来疗法进行了盘点。作者表示，在全球科研人员的努力下，我们对胰腺癌的疾病发生和进展，以及肿瘤细胞与它周围微环境的相互作用的理解取得了显著进展。最近的研发进展显示临床期在研疗法也在获得积极的临床试验结果。作者预测，在今后5-10年内，胰腺癌的治疗将出现重大突破。

改善现有标准疗法

目前，治疗转移性胰腺癌的主要疗法为细胞毒性化疗组合。患者的一线化疗方案主要为两种：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂），和吉西他滨与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联用。GTAT6基因的表达水平可能帮助决定患者应该使用哪种化疗方案，它可以帮助区分基底样胰腺导管腺癌亚型和经典胰腺导管腺癌亚型。在名为ESPAC-3和COMPASS的临床试验中，基底样亚型对基于氟尿嘧啶的疗法的响应不如经典亚型。目前，一项名为PASS的前瞻性研究试图回答GATA6基因表达能否用于帮助选择一线疗法的问题。

如同和其它癌症类型一样，细胞毒性化疗与免疫检查点抑制剂联用被认为是改善现有标准疗法的重要策略之一。在一项包含17名患者的临床试验中，吉西他滨+白蛋白紫杉醇，与Keytruda联用，让3名患者获得部分缓解。值得注意的是，11名接受一线治疗的患者都达到疾病稳定或者部分缓解，总生存期达到15个月。这一积极结果鼓励研究人员进一步评估这一治疗方案。

驱动胰腺癌发生和发展的信号通路

胰腺癌通常源于胰腺的癌前病变。称为胰腺上皮内瘤样形成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病变通过不断积累基因突变，最终癌变。虽然胰腺癌是一种高度异质性疾病，但是重复出现的基因变异主要聚集在4个关键性致癌基因或肿瘤抑制基因上。它们是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

针对KRAS的研发活动

胰腺癌前病变中出现变异最早的基因之一是KRAS。通常它在密码子12、13、或61出现突变，导致多种促进癌症发生的效果。然而，KRAS是著名的“不可成药“靶点。开发靶向这一靶点的研发活动在过去遭受过很多挫折。不过近年来，靶向KRAS G12C突变体的抑制剂开发获得了突破。安进（Amgen）公司的AMG 510在治疗非小细胞肺癌患者时表现出积极的疗效。虽然KRAS G12C突变体在胰腺癌中出现的频率不高（2%），而且这一疗法尚未在胰腺癌患者中进行评估。但是，这一策略可能帮助开发针对在胰腺癌中出现频率更高的KRAS突变体的疗法。

另外一种靶向KRAS的方法是激发免疫系统对KRAS突变体的特异性免疫反应。由于KRAS突变在胰腺癌细胞中特异性出现，以KRAS突变体作为抗原，激发免疫系统的特异性免疫反应可能提供一种治疗胰腺癌的创新疗法。传统的理念认为KRAS突变体的免疫原性不强，而且在胰腺癌患者中，KRAS突变体特异性T细胞反应很弱。然而，有研究表明，靶向KRASG12A突变体的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在治疗一名结直肠癌患者时显示出疗效。目前，利用靶向6种常见KRAS突变体的多肽肿瘤疫苗，与免疫检查点抑制剂联用，治疗胰腺癌的临床试验正在进行中。

图片来源：参考资料[2]

KRAS基因不出现突变的胰腺癌患者虽然不多，但是在这些患者中，靶向其它致癌突变的药物疗效显著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一项２期临床试验结果表明，EGFR抑制剂尼妥珠单抗（nimotuzumab）与吉西他滨联用，与吉西他滨相比，将患者总生存期从5.6个月提高到11.6个月。目前，这一组合疗法在中国进行的3期临床试验结果有望在近期公布。

除了EGFR基因突变以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因变异包括ALK扩增，BRAF突变，NRG1融合和NTRK基因融合。这些基因变异虽然出现频率不高，但是已有靶向它们的抑制剂上市。它们的存在意味着胰腺癌患者应该接受基因检测，根据检测结果探索最佳治疗方案。

DNA损伤修复调节子

部分胰腺癌的产生，与DNA损伤的同源重组修复通路中的基因突变（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相关。这些基因突变导致的同源重组缺陷可能让疾病对铂基化疗更为敏感，并且成为靶向疗法的靶点。

例如，携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强。关键性3期临床试验结果已经证明PARP抑制剂olaparib，作为维持疗法，能够延长对铂基疗法产生响应的胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）。综述作者认为，这是针对突变驱动的胰腺癌患者最为令人兴奋的消息之一。FDA已经批准这一疗法作为维持疗法，治疗携带BRCA1/2基因种系突变的胰腺癌患者。

而且，早期临床试验也显示，PARP抑制剂作为二线疗法，或者与铂基化疗联用作为一线疗法，在治疗携带同源重组缺陷的胰腺癌患者时显示出疗效。这些结果正在后期临床试验中接受验证。虽然它治疗的是胰腺癌患者中一个不大的亚群，但是它给人们带来希望，创新组合疗法可能在一线治疗情况下显示出疗效。

细胞周期抑制剂

CDKN2A通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6来阻断细胞周期的进展。这为使用CDK4和CDK6抑制剂治疗携带CDKN2A基因突变的肿瘤提供了理论基础。目前，CDK4和CDK6双重抑制，与palbociclib和MEK抑制剂联用，在动物模型中显示出疗效。

癌症免疫疗法

针对胰腺癌的免疫疗法主要分为两类，一类是肿瘤疫苗，另一类是免疫检查点抑制剂。然而，现有研究表明，无论是肿瘤疫苗还是免疫检查点抑制剂，作为单药疗法，都不足以为胰腺癌患者提供生存益处。这可能是由于胰腺癌的免疫抑制肿瘤微环境，以及胰腺癌携带的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden）较低的原因。这导致没有足够的优质T细胞能够被免疫检查点激活。

不过值得一提的例外是携带错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的肿瘤，这些肿瘤的肿瘤突变负荷显著升高，并且产生新抗原。错配修复缺陷在胰腺癌中出现的频率不高（0.8%），然而这类肿瘤对免疫检查点抑制剂Keytruda敏感。Keytruda已经被FDA批准治疗这类肿瘤，患者缓解率在30-50%之间，其中包括持久的完全缓解。因此，所有胰腺癌患者的标准护理应该包括接受错配修复缺陷检测。

虽然作为单药疗法，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的效果不佳，但是将两者联用，可能提高治疗胰腺癌的效果。在一项小型临床试验中，肿瘤疫苗GVAX与ipilimumab联用，在27%的胰腺癌患者中延长了患者的生存期。而且，生存超过6个月的患者在接受治疗后T细胞的多样性和数目都得到了显著的提高。这意味着肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂可能具有互补作用。

这一结果同时表明，让免疫检查点抑制剂发挥作用的前提是有足够多的T细胞出现在肿瘤附近。因此，将免疫检查点抑制剂与靶向免疫抑制微环境的在研疗法联用，正在成为研究的主要方向之一。这些在研疗法包括CD40激动剂、FAK抑制剂、以及CSF1R抑制剂。其中，CD40激动剂可以通过与肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞上的CD40受体结合，刺激巨噬细胞的抗原呈递能力，促进T细胞的激活。CSF1R也是肿瘤相关巨噬细胞中的一个重要免疫信号通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制剂能够通过对肿瘤相关巨噬细胞进行重新编程，提高抗原呈现和促进抗肿瘤T细胞反应。

FAK是肿瘤高度表达一种蛋白，它能够募集具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和骨髓来源的抑制细胞（MDSCs），并且让巨噬细胞转化为具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞。FAK抑制剂在动物模型中能够降低肿瘤相关巨噬细胞、MDSC和Treg的浸润，提高动物的生存期。

结语

胰腺癌是一个全球性的严峻健康挑战。虽然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人员在理解胰腺癌独特的分子特征以及其肿瘤微环境方面已经取得了显著的进展。未来5-10年，胰腺癌治疗的重大突破将来自靶向胰腺癌患者独特分子特征的创新疗法，以及改造肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应的创新药物。这些创新疗法可能需要作为组合疗法的一部分，才能够发挥最大作用。作者表示，这些突破可能将胰腺癌从“死刑判决“转变为能够控制的慢性病。

参考资料:

[1]. Chistenson et al. (2020). Current and emerging therapies for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: a bright future. Lancet Oncology, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30795-8

[2] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002