老药焕新机！普鲁氯嗪可增强免疫肿瘤学药物的抗癌能力

文丨newborn

1956年，美国FDA首次批准普鲁氯嗪（prochlorperazine，PCZ）用于治疗精神病，尽管该药已经被新的抗精神病药物所取代，但今天仍被用来缓解恶心和呕吐。日前，来自澳大利亚的研究人员揭示了该药的一个新用途：提高检查点抑制剂和其他抗体在癌症治疗中的功效。

来自昆士兰大学的一个研究小组将PCZ与默克和辉瑞的PD-L1抑制剂Bavencio联合应用于小鼠肿瘤模型中，观察到肿瘤的缩小程度比单独使用每种疗法都要大。他们还尝试将PCZ与礼来的EGFR抑制剂Erbitux联合使用，发现比单独使用每种药物能更有效地逆转治疗耐药性。这项研究成果于近日发表在国际顶级期刊《细胞》杂志。

PCZ是一种已知的内吞抑制剂，内吞是细胞摄取物质的过程。研究人员假设，暂时阻断内吞作用可能会增加肿瘤细胞表面受体的数量，从而提高抗肿瘤抗体与受体结合的能力。为了验证这个想法，研究人员开发了一种新的成像技术，使他们能够测量内吞作用。通过研究鳞状细胞癌患者的肿瘤样本，研究人员发现：采用PCZ减少EGFR蛋白的内吞，改善了对Erbitux的治疗反应。

文章通讯作者、昆士兰大学癌症研究员Fiona Simpson博士在一份声明中表示：“我们发现通过抑制内吞作用阻止药物靶标进入细胞内，在小鼠肿瘤模型中观察到一个非常强大的免疫反应。这种方法可能增强一系列抗肿瘤抗体的功效，包括检查点抑制剂。”

研究人员已完成了一项概念验证研究，给少数头颈部鳞状细胞癌患者服用了一剂PCZ。肿瘤活检显示Erbitux结合位点增加，并且EGFR聚集在癌细胞表面。研究人员现在正在做准备，将这种方法用于人体临床试验，试验首先是评估PCZ-Erbitux联合治疗三阴性乳腺癌、腺样囊性癌和头颈癌。

目前，科学家们正在研究各种各样的方法，来提高免疫肿瘤学药物的疗效，包括将它们与肿瘤杀伤病毒、免疫刺激蛋白或阻断免疫抑制途径的药物结合起来。上周早些时候，南加州大学的一个研究小组报告称，1961年首次批准的抗抑郁药物苯乙肼（phenelzine）在治疗男性复发性前列腺癌方面显示出希望。根据报告，苯乙肼是一种单胺氧化酶抑制剂，也会扰乱雄激素受体的信号传递，可能帮助阻止前列腺肿瘤的生长和扩散。

上周五，来自德克萨斯大学西南医学中心和芝加哥大学的一组科学家提出了另一种组合方法，这种方法的灵感来自于肠道内的健康细菌。他们的研究集中于CD47，这是在癌细胞表面呈高表达的一种蛋白，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号，阻断免疫系统对抗癌症的能力。目前，已有多个抗CD47抗体进入临床开发。

研究人员发现，在接受抗CD47药物治疗反应良好的小鼠肿瘤模型中，如果使用抗生素杀死肠道细菌，这些小鼠就会停止反应。然后，研究人员选取一组对CD47阻断抗体没有反应的小鼠，补充双歧杆菌——正常生活在人和小鼠消化道的一种健康细菌，结果发现逆转了小鼠对CD47阻断抗体的治疗抵抗。进一步的研究表明，双歧杆菌迁移到肿瘤中，并刺激了一种名为STING的免疫途径，从而激活免疫细胞。这项研究成果发表于《Journal of Experimental Medicine》杂志上。

文章通讯作者、得克萨斯大学病理学教授Yang-Xin Fu博士表示：“我们的研究表明，肠道微生物种群中的一个特定成员通过定植肿瘤增强了抗CD47的抗肿瘤功效。给予特定菌种或其工程后代可能是调节各种抗肿瘤免疫疗法的一种新的有效策略。”

参考来源：Could immuno-oncology treatments get a boost from a 64-year-old antipsychotic?