买买买 License in方兴未艾

文 | Tamer

药物创新是生物医药领域创新最活跃、带动性最强、渗透性最广的领域，是引领医药行业势能全面提升的关键助推器。进入二十一世纪，药物创新日新月异，新靶点、新技术、新产品层出不穷，医药创新体系愈发完善。但是，目前我国创新实力尚有不足，创新提升任重道远。只有科学判断药物创新趋势，依靠学科交叉融合助推新药研发，方能推动我国早日由制药大国跨入制药强国领跑方阵。

近日，极目生物通过License in获得美国Clearside Biomedical，Inc公司核心产品XIPERE™（曲安奈德脉络膜上腔注射混悬液）在大中华区和韩国进行开发和商业化的独家许可权利。根据协议条款，Clearside可获得总计不高于3550万美元的开发和销售里程碑款项，此外还将根据XIPERE™在大中华区和韩国的年度净销售额获得10%到12%的阶梯式销售分成。

这次合作是我国制药企业License in创新的新里程碑，是我国由制药大国向制药强国的一次大步跨越。

1药物创新三大途径

我国药品发展走的是仿创结合的道路，即坚持仿制药研发和新药创制并重的模式。这是由于我国的制药行业起步较晚，为满足百姓的基本用药需求，仿制药成为了制药行业长期的发展主流。目前，仿制药依然占据医药市场的绝大部分份额。

近年来，我国对医药创新的重视程度愈发提高，先后推出《国家创新驱动发展战略纲要》、《“十三五”国家科技创新规划》、《医药工业发展规划指南》等文件，创新环境不断优化，创新活力不断释放。目前，我国获取创新药的方式主要有以下三大路径：

一是自主研发。自主研发即企业通过自主研发完全拥有产品。由于新药研发难度大、周期长、投入高，自主研发对企业的科研能力、资金投入要求较高。目前采取该模式的企业包括部分医药头部企业，如恒瑞制药、正大天晴等；以及一批由海归科学家组成的研发实力强的初创企业，如百济神州、信达生物等。

二是投资并购。投资并购即企业通过参股控股，收购标的公司并直接取得产品资源。投资并购的模式以溢价收购为主，对收购方资金体量要求较高，代表性企业包括复星医药、亿帆医药等。

三是专利许可（License in）。License in 通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑费用及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家的研发、生产和销售的商业化权利，License in模式可总结为：首付+里程碑+未来销售提成。License in的本质是分工合作，即不同制药企业布局不同的研发阶段，在资金、技术等方面通力合作，实现风险共担、收益共享。代表企业包括再鼎医药、华领医药、索元生物等。

表1 三种药物创新模式对比

2卖家的抉择

采用License out 的企业绝大多数为中小型规模的海外药企。这是由于海外中小型企业资金规模有限，难以承担新药研发的高投入和高风险。通过License out，企业可及时变现在研收益，降低研发风险；另一方面，这些中小型药企不具备在海外构建销售团队的实力，通过与本土药企合作，可快速开拓潜在市场，坐享佣金收益。因此，License out愈发成为海外中小型企业的不二选择。

就大型海外制药企业而言，由于自身实力雄厚、资金量充足、销售团队完善，License out往往局限于非核心业务的转让和剥离。如礼来制药的希刻劳（头孢克洛缓释片）和稳可信（注射用盐酸万古霉素）出走亿腾，阿斯利康的思瑞康转手绿叶制药等，均是在产品跌落专利悬崖后的举措。

正如恒瑞医药全球研发负责人张连山的观点：“跨国药企通常有聚焦核心业务、剥离非核心研发项目资产的考虑，而海外中小型生物医药公司则希望与本土有研发实力的药企合作拓宽中国市场。引进项目的时候要根据中国实际情况做更好的考虑。”

3买家的抉择

尽管License in常被市场质疑为“拿来主义，缺乏核心竞争力”，但License in的成功绝非易事。

2015年，韩美通过License out先后与赛诺菲、杨森、勃林格殷格翰、礼来达成4笔重磅交易，合同金额高达56.23亿美元，全年获得预付款6.56亿美元。在License out的催化下，韩美晋升为韩国第一大制药企业。然而，截止2019年7月，四项合作均以失败告终，原因包括产品临床表现不佳或严重毒副作用。韩美翘首以盼的里程碑费用及销售提出化为乌有。

表2 韩美四项License out重磅交易

兴业证券认为，License in买家成功要素包括三点，一是充裕的资金实力。无论是预付款或里程碑款项，优秀的品种价格注定不菲；二是强大的研发能力。从引入阶段看，临床II期前的项目占80%。根据Biomedtracker数据，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%，II期的失败率远超I期与III期。因此，即便是“拿来主义”，买方亦需要拥有强大的研发能力和丰富的研发经验；三是一流的销售能力。销售是企业造血的关键，随着创新药的加速上市，学术推广能力与市场策略是决定企业长期获利的核心因素。

考虑到研发的高风险，一些国内制药企业采取曲线救国的思路——即引入针对传统品种的剂型改造产品。这种思路基于原有老品种副作用较强或患者依从性较差，例如引入临床早期的复方制剂。这种创新模式风险较低且市场推广难度较小，但弊端在于市场空间相对有限，上市后面临较大竞争。

总的来说，随着国内经济的快速发展，在资本的裹挟下，本土企业通过License in获取新品种已经成为一种潮流。尽管License in褒贬不一，临床折戟亦不时发生，但必须承认，医药研发风险极高，License in的合作研发模式大大提升了研发水平，提高了临床的成功率。可以预见，License in仍将是我国制药企业拓宽研发管线的核心环节。