克服耐药性 选择性TGFβ抑制剂动物试验结果积极

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂自问世以来，已经在多种类型的癌症患者中产生了显著的疗效。但是，目前仍只有部分患者能从中获益。对于那些对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的患者来说，他们的治疗选择非常有限。近日，发表在《科学》子刊Science Translational Medicine上的一篇研究指出，选择性靶向一种生长因子可以克服对检查点抑制剂的耐药性。

该研究的靶点是转化生长因子TGFβ1。TGFβ1激活的信号通路会导致癌细胞及其周围成纤维细胞的增殖。该研究显示，将抗PD-1抗体中与一种名为SRK-181的TGFβ1抑制剂联用，可帮助抗PD-1抗体治疗难治性肿瘤，并延长小鼠的寿命。

虽然先前的研究认为TGFβ信号传导是检查点抑制剂耐药性的潜在原因，但是泛TGFβ抑制剂在动物模型中会导致严重的心脏问题，表明它们不适合在人体中使用。研究人员指出，与那些疗法不同，SRK-181可能避免了这些毒副作用的发生。

使用来自癌症基因组图谱的RNA测序数据，研究团队发现TGFβ1是在许多人类癌症类型中表达最普遍的生长因子亚型之一。在研究了七种癌症类型后发现，TGFβ1的表达与抗PD-1耐药性显著相关。

▲SRK-181与抗PD-1抗体联用，在三种小鼠模型中显著提高动物缓解水平（图片来源：参考资料[1]）

为了验证该理论，研究人员使用三种小鼠肿瘤模型（膀胱癌，黑色素瘤和乳腺癌）来重现患者对PD-1治疗的耐药性关键特征，以鉴定TGFβ1的选择性抑制剂SRK-181的作用。最终发现，单独使用PD-1或SRK-181并没有使动物模型的疾病得到缓解，或只观察到很少的缓解。但是，将两者联合使用后则可以减少肿瘤负担，并显著提高生存率。

其中，57％患有膀胱癌的小鼠接受治疗后表现出缓解，75%患有黑色素瘤的小鼠接受治疗后出现缓解。停药7周后，两种不同剂量组中的10只膀胱癌小鼠保持无肿瘤状态（共12只）。50％患有乳腺癌的小鼠接受治疗后表现出完全缓解，与单药治疗相比显示出显著的生存获益，且在停药6周后仍保持无肿瘤状态。这项研究结果表明，选择性抑制TGFβ1可能在广泛的癌症治疗中克服主要的检查点抑制剂耐药性。

此外，SRK-181还显示出比泛TGFβ抑制剂更好的安全性。在一项为期4周的大鼠研究中，即使使用最高剂量治疗也没有对大鼠产生副作用，这一剂量远远超过与抗PD-1药物联用时引起抗肿瘤反应所需的剂量。添加SRK-181还导致肿瘤内CD8阳性T细胞的显著增加，并降低了免疫抑制性髓样细胞数目。

该研究是由Scholar Rock公司的研发团队进行的。该公司的首席科学官Alan Buckler表示，他们已在开展1期临床试验，检验SRK-181治疗实体瘤患者的疗效和安全性，希望可以早日实现其克服潜在抗PD-1/PD-L1疗法耐药性的潜力。

参考资料：

[1] Scholar Rock Announces Publication in Science Translational Medicine of Preclinical Data Detailing a Potent and Selective Inhibitor of TGFβ1 Overcoming Primary Resistance to Checkpoint Inhibition, Retrieved March 26, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200326005203/en

[2] Safely overcoming resistance to checkpoint inhibition in cancer by blocking a growth factor, Retrieved March 26, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/research/safely-overcoming-resistance-to-checkpoint-inhibition-by-blocking-a-growth-factor