三生万物：依据RWE获得FDA批准的药品和适应症

迄今为止，依据真实世界证据获得FDA批准的药品和适应症共有3项。对于依据RWE批准癌症治疗新药和新适应症，长期从事真实世界数据研究的行家里手，有什么样的看法？

2016年12月颁布的《21世纪治愈法案》（the 21st Century Cures Act），关注使用真实世界数据（real world data，RWD）和真实世界证据（real world evidence，RWE）支持监管决策，包括用于批准已获批药物的新适应症。相关法规将RWE定义为有关来自传统临床试验之外的药物使用或潜在获益与风险的数据。

FDA扩展了国会的定义，将RWE定义为从RWD分析中获得的医药产品使用和潜在获益或风险的相关临床证据。RWE可以由不同的研究设计或分析生成，包括但不限于随机试验，包括大型简单试验、实用性试验与观察性研究（前瞻或回顾性研究）。RWD是有关患者健康状况以及定期从各种来源采集的医疗保健提供方的数据。

▲RWD可来自多个来源（图片来源：参考资料[1]）

相得益彰

传统上，药品审批一直依据临床试验证据，而RWE则多用于上市后监测研究。随机化临床试验（randomized clinical trial，RCT）可在高度受控的环境中，精确测量疗效和短期毒性；RWD提供有关治疗可及性、用药情况，以及来自于日常临床实践的长期安全性和有效性信息。作为对临床试验信息的补充，RWD提供了对癌症医疗照护的深入认识。为了加快新治疗药物投入使用，FDA多次明确表示改变传统监管范式的意愿，允许使用RWE代替临床试验证据来支持药物批准。迄今为止，依据RWE获得FDA批准的药品和适应症共有3项。近日，加拿大Queens大学Michael J. Raphael医生，哈佛医学院布莱根妇女医院Bishal Gyawali博士等在Nature Reviews Clinical Oncology上发表评论文章，探讨依据RWE批准癌症治疗新药和新适应症。

首次依据RWE获批：博那吐单抗

2014年，FDA加速批准博那吐单抗（blinatumomab）用于治疗成人费城染色体阴性复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。FDA依据2012年至2013年间开展的治疗189例患者的单臂2期研究数据，做出这一批准。相关数据显示，完全缓解率（complete remission，CR）或部分血液学恢复（CRh）的完全缓解率为43％。为支持该申请获得批准，使用了一个历史对照组的RWE。该对照组包括1990~2013年之间接受治疗的694例患者，相对完全缓解率（comparative CR rate）为24％。值得注意的是，博那吐单抗注册试验研究者，之后报道了1990-2013年间接受治疗的1,706例患者的RWD，结果显示，在2005年以后，总完全缓解率（overall CR rate）更高，为45％。

在博那吐单抗获得加速批准后，一项3期随机对照试验（RCT）的结果表明，在相同疾病背景下，使用博那吐单抗治疗，优于标准治疗化疗的总体生存期（overall survival，OS）（中位OS: 7.7月比4.0月；HR（风险比） 0.71，95％CI 0.55-0.93; P=0.01）。因此，相关的医药公司对博那吐单抗正式开展了验证性试验并确实证明了相关疗效。

然而，大家很容易联想到，与低质量的历史对照相比较，其它不少药品显示出前景，但在随后使用标准护理臂的随机化对照试验中，不一定能够证明其疗效。由于FDA要求的批准后研究可能会出现延迟，无法完成，或者没有开展上市后临床试验。同时，不少上市后临床试验，往往与批准前试验有不少共同的设计缺陷。上述认识引起不少关注。由于有可能使得很多患者不必要地暴露于无效或疗效不尽如人意的药品的毒性中。因此，这种药品批准模式，存在现实风险。作者认为，药品监管机构在审评审批中，在采用RWE支持有条件批准药品的同时，RCT试验也不可偏废，确认治疗效果所必需的，应该作为有条件批准的前提而启动RCT试验。

从电子病历（EHR）中获得的RWE，支持avelumab获批

RWE用于新药或新适应症批准的第二个例子，是FDA在2017年加速批准的抗PD-L1单抗avelumab，该药品用于治疗≥12周岁的进行性转移性Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）患者。FDA首次根据从电子病历（EHR）中获得的RWE证据支持，做出这一批准。这一批准主要基于在来自于35个癌症研究中心的88名患者的单臂2期研究中观察到的结果：客观响应率（objective response rate）为33％，持久响应率（≥6月）为86％。

图片来源：参考资料[15]

Avelumab获得加速批准的依据，还包括来自于iKnowMed数据库的比较历史数据。iKnowMed数据库是美国肿瘤网络（The US Oncology Network）专门针对医师的肿瘤电子病历系统。在14例转移性MCC患者，或之后出现疾病进展接受一线化疗的患者中，对二线化疗的历史应答率为29％，没有患者的持续应答≥6月。值得注意的是，一个病例组中有14例患者，被认为能够充分用于历史队列进行比较。此外，在寻求通过iKnowMed数据库定义历史队列时，研究人员最初确定，39名潜在的转移性MCC患者，应该接受二线化疗。但是，之后开展的一项回顾性图表检查结果显示，这些患者中，有11名没有转移性疾病，有4名患者参与了临床试验，这4名患者并没有单独接受标准化疗；另外有3名患者，实际上并没有接受二线化疗。这些结果显示，在运用RWE时，存在对数据质量、有效性、可靠性和获取药量、不良作用与感兴趣结果的敏感性等具体问题的担忧。

根据avelumab获得加速批准的上市后研究承诺，要求在MCC患者中开展另一项单臂历史对照研究。这项研究需要在先前未接受过化疗的患者中进行。作者认为，这一例子显示了更广泛的担忧，是否仅仅只是存在相关的免疫疗法，就因此被用来作为证明临床均势（clinical equipoise）无效的依据？采用历史对照存在局限，再加上在2期临床试验中经常观察到响应率过高，这些过高的响应率，在3期临床试验中，出现未能转化为生存期获益的情况并不鲜见。因此，作者认为，有理由质疑，是否针对转移性MCC的毒性更小的新化疗药物，也会使用类似于avelumab单抗获批所依据的证据，而获得批准？当然，获批后要求的上市后研究，将不仅仅是在不同治疗方案中采用未经验证的替代终点、具有相同次优设计的大型研究。支持批准免疫疗法所需的证据水平，不应与支持细胞毒性化学疗法所需的证据水平不同。

帕博西尼扩展适应症

第3个依据RWE获批的，是帕博西尼（palbociclib）适应症扩展。该药品最初获批的适应症，是与芳香酶抑制剂或氟维司群联用，用于晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的女性患者治疗。2019年4月，FDA依据Flatiron、辉瑞等3个商业数据库的RWE，批准将帕博西尼适应症扩展至对相关男性患者的治疗。相关数据显示，接受帕博西尼与来曲唑联用一线治疗的37名男性患者中，中位“处方持续时间”为8.5个月，而仅接受来曲唑治疗的214名男性，相应值为4.3个月。迄今为止，尚未说明这些人群的总体生存期（OS）或无进展生存期。用于确定安全性的RWE，来自对辉瑞全球安全性数据库中记录的不良事件的回顾，以及检索FDA不良事件报告系统。由于不良事件的性质和特征有限，FDA“主要依靠建立的palbociclib安全性特征，来表征对于男性患者的安全风险。”

依据RWE批准帕博西尼适应症的的主要理由，是男性乳腺癌患者非常罕见，难以开展大型随机化临床试验。但文章作者认为，这样的理由有所牵强。但事实上，针对晚期腺皮质癌的FIRM-ACT临床试验，以及针对晚期类胶质瘤的ALLIANCE A091105临床试验，这两种癌症在男性中的发病率分别为2~4/百万·年与0.7/百万人·年，低于男性乳腺癌的发病率1.06/10万·年。作者因此认为，对于罕见癌症，也可以开展随机化临床试验。

三生万物？

RWD和RWE在建立癌症治疗的安全性和有效性的证据中具有重要地位。RWE有许多重要用途，尤其是在药品获批上市后，用于研究患者获得新疗法的机会，以及RCT中证明的疗效是否转化为常规治疗的有效性。文章作者认为，阻碍及时获得这些真正的真正问题并非监管审评迟滞所致，而是陈旧、过于严格、不够务实、试验场所分布有限的随机化临床试验设计。RWE有助于加快批准癌症治疗新药或现有癌症治疗药物的适应症扩展，但是RWE方法面临各种风险。作者担心，监管审批中采用RWE，会增加为患者提供治疗药物的真正获益带来不确定性。

患者应该及时获得新的癌症治疗方法；也应获得有力的证据，证明相关药品能够有质有量地显著改善患者生活。

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