光化性角化病药物Picato存在致癌风险 EMA已取消授权

编译丨柯柯

欧洲药品管理局（EMA）安全委员会（PRAC）日前发布公告确认，来自丹麦利奥制药（LEO PHARMA）用于治疗光化性角化病的皮肤病凝胶剂型产品Picato（巨大戟醇甲基丁烯酸酯）可能会增加罹患皮肤癌的风险。

此外，EMA提醒使用Picato治疗过的患者，应注意在使用后数周至数月内可能发生的皮肤异常变化或生长，若发生应寻求医疗帮助。

2020年1月，EMA发布对该药存在致癌风险进行审查的公告，同时为了预防起见，当时Picato已在欧洲被暂停使用。2月11日，LEO Laboratories主动要求撤销其销售许可。

据悉，EMA的审查基于以下两项研究：

一项是在484例患者中进行的为期三年的研究，结果显示，与咪喹莫特（imiquimod）相比，Picato治疗的皮肤区域中，皮肤恶性肿瘤（尤其是鳞状细胞癌）的发生率更高。治疗组患癌比例为3.3％，比较组的比例为0.4％。

另一项研究是在1262例患者中进行的为期八周的赋形剂对照试验，结果显示，Picato治疗组中皮肤肿瘤的发生率更高，比例为1％，而赋形剂组仅为0.1％。

此外，在4项涉及1,234例患者的酯类药物Ingenol Disoxate临床试验中，药物治疗组患者皮肤肿瘤发生率高于赋形剂对照组，分别为7.7％和2.9％。由于Ingenol Disoxate与Picato密切相关，因此在Picato审查中认为该结果具有相关性。

基于以上对所有使用Picato的患者发生皮肤癌风险的可用数据汇总，PRAC最终认定，该药的风险大于益处，并且随着时间推移，Picato的有效性无法保持。目前光化性角化病还有其他治疗选择，因此欧盟不再授权Picato销售。

Picato是一种澄明无色的凝胶，主要成分为巨大戟醇甲基丁烯酸酯（Ingenol Mebutate），是在植物一品红汁液中发现的一种物质，可以诱导细胞死亡。目前，这种细胞死亡诱导剂导致细胞死亡的机制仍不完全清楚，但一项关于鳞状细胞癌的研究发现，巨大戟醇甲基丁烯酸酯治疗与PKC/MEK/ERK信号转导通路导致细胞死亡有关，而光化性角化病是可发展为鳞状细胞癌的前期阶段。另外，巨大戟醇甲基丁烯酸酯还可能诱导白介素诱饵受体IL1R2和IL13RA2，导致细胞长期生存能力降低，这可能有助于预防该皮肤病复发。

Ingenol Mebutate的分子结构（来自wikipedia）

光化性角化病是一种皮肤上的鳞状硬皮病灶，其病灶颜色可能为红色或黄色。病变部位通常位于暴露于阳光下的区域，例如脸部、头皮、手背和胸部。这些病变大部分对人体无害，但是光化性角化病有时可能会发展为皮肤癌。2012年1月，Picato获得美国FDA批准，用于日光性角化病的局部治疗；同年11月获得EMA批准。

官网显示，Picato®凝胶（0.015％）用于治疗面部或头皮的光化性角化病；Picato®凝胶（0.05％）用于治疗身体或手臂和腿部光化性角化病。尚未批准用于18岁以下患者。2015年8月，FDA曾发布警告，提示使用Picato凝胶可能引起严重过敏反应（如出现嘴唇或舌头肿胀、胸部紧迫感、呼吸困难或喘息、头晕或昏倒等）和带状疱疹。同时，FDA还收到了与Picato凝胶应用相关的严重眼部损伤和皮肤反应病例的报告，如发红、皮肤剥落、结痂或肿胀。最常见的副作用为治疗区域的疼痛、瘙痒、皮肤刺激、感染，以及眼睛周围肿胀，鼻子和喉咙刺激、头痛，但未提及癌症相关风险。

参考来源：

1、EMA confirms skin cancer risk with LEO's Picato

2、EMA review of Picato concludes medicine’s risks outweigh its benefits

3、FDA Drug Safety Communication: FDA warns of severe adverse events with application of Picato (ingenol mebutate) gel for skin condition; requires label changes