迅速改善症状！AXS-05治疗AD相关躁动II/III期临床达主要终点

编译丨柯柯

当地时间4月27日，Axsome Therapeutics公司宣布，其在研NMDA受体拮抗剂AXS-05在用于阿尔茨海默病（AD）患者的2/3期临床试验ADVANCE-1中达到主要终点：与安慰剂相比，AD患者的躁动症状迅速、显著改善。

ADVANCE-1是一项随机、双盲、对照、多中心研究，旨在评估AXS-05针对AD相关的躁动患者的疗效和安全性。该研究入组了366例确诊可能患有AD并伴有临床意义的躁动患者，安排1:1:1随机分组，接受AXS-05（右美沙芬/安非他酮，剂量从30 mg/105 mg每日1次增加到45 mg/105 mg每日2次），或安非他酮（剂量从105 mg每日1次增加到每日两次），或安慰剂，持续5周。随后根据独立的数据监测委员会修改分组，患者以1:1的比例随机接受AXS-05治疗或安慰剂。主要终点是第5周Cohen-Mansfield躁动问卷（CMAI）总分较基线的变化。CMAI是一个由29项问题组成的照顾者评定量表，用于评估痴呆患者与躁动相关的行为频率，包括过度的运动、言语攻击和身体攻击。

结果显示，与安慰剂组相比，AXS-05治疗组患者的CMAI总分在统计学上显著降低，达到主要终点。AXS-05组总分平均降低15.4分，安非他酮组为10.0分（p<0.001），安慰剂组为11.5分（p=0.010），具有统计学意义的平均值降低。与基线水平相比，AXS-05组患者躁动的平均百分比降低了48%，安慰剂组为38%。同时，AXS-05在CMAI总分上也优于安非他酮治疗组（p<0.001）。

该试验还证明，AXS-05能迅速改善躁动症状。从第2周开始，使用AXS-05患者的CMAI总分改善就在数值上优于安慰剂。AXS-05组平均降低了11.5分，安慰剂为8.7分（p=0.069）。在第3周，改善达到统计学显著性，AXS-05组降低了13.8分，安慰剂组为9.7分（p=0.007）。

研究中，AXS-05耐受性良好。最常见的不良反应为嗜睡（AXS-05组：8.2%，安非他酮组：4.1%，安慰剂组：3.2%），头晕（分别为6.3%，10.2%，3.2%）和腹泻（分别为4.4%，6.1%，4.4%）。在AXS-05、安非他酮和安慰剂组中，出现严重不良事件的比例分别为3.1%、8.2%和5.7%，因不良事件停药的比率分别为1.3%、2.0%和1.3%。小型精神状态检查显示，没有证据表明接受AXS-05治疗的患者认知能力下降。

AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知能力下降，出现行为和心理症状包括躁动。据报道，70%的AD患者会出现躁动症状。目前美国还没有批准治疗AD患者躁动的疗法。

AXS-05是一种创新口服NMDA受体拮抗剂，由右美沙芬和安非他酮组成。其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，同时也是谷氨酸受体调节剂、sigma-1受体激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂和小胶质激活抑制剂。安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，可增加右美沙芬的生物利用度。因此，该药物对多个与AD认知和行为异常有关的神经递质系统。

目前，AXS-05正在被开发用于治疗AD躁动、重度抑郁障碍（MDD）、难治性抑郁（TRD）、戒烟和其他中枢神经系统疾病。此前，AXS-05已被美国FDA授予治疗MDD的突破性疗法称号，以及治疗AD躁动和抗药性抑郁症的快速通道认定。

内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授、克利夫兰卢鲁沃脑健康中心名誉主任Jeffrey Cummings博士表示：“很高兴看到ADVANCE-1试验的积极结果，这一试验药物为减少AD的躁动提供了明确的证据。临床上，躁动的显著减少伴随着用药的良好安全性和耐受性。躁动发生在大多数AD患者身上，对患者及其家人来说非常痛苦，并且与更大的住院风险和加速发展为严重痴呆以及死亡有关。鉴于缺乏公认的治疗方法，且存在使用非标签治疗带来的安全性问题以及不确定的疗效，AXS-05的积极结果，代表着这一严重并发症朝着迫切需要治疗选择迈出了有意义的一步。”

Axsome临床发展和医疗事务高级副总裁Cedric O'Gorman博士认为：“随着ADVANCE-1试验的进行，AXS-05已经在AD躁动症、抑郁和戒烟试验中证明了其有效性。Axsome致力于为中枢神经系统疗法选择不足的患者加速提供创新有效和安全的药物，公司的晚期产品线包括了5种候选产品AXS-05、AXS-07、AXS-09、AXS-12和AXS-14，用于7种不同适应症的开发。”

Axsome在研管线

来源：公司官网

Axsome首席执行官Herriot Tabuteau医学博士表示，期待与FDA讨论这些数据，并将在今年第四季度提交AXS-05治疗重度抑郁症以及另一在研药物AXS-07治疗急性偏头痛的新药申请。

参考来源：

1、Axsome's Drug for Agitation in Alzheimer's Hits Primary Endpoints in Phase II/III Trial

2、Axsome Therapeutics Announces AXS-05 Achieves Primary Endpoint in the ADVANCE-1 Pivotal Phase 2/3 Trial in Alzheimer’s Disease Agitation