Genfit NASH药物三期临床失败

编译丨柯柯

当地时间5月11日，生物制药公司GENFIT发布3期临床试验RESOLVE-IT的中期分析结果，候选药物elafibranor用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者，未达到解决其纤维化恶化的主要终点，以及至少改善患者一个阶段纤维化的关键次要终点。

RESOLVE-IT研究招募了1070例NASH（NAS大于或等于4，纤维化2期或3期）成年患者，评估了患者在ITT（意向治疗）中接受elafibranor治疗的疗效。入组患者按2:1被随机分配到每日一次elafibranor 120mg剂量组或安慰剂组，在随访72周后再次进行肝活检，以评估组织学终点（NASH缓解，无纤维化恶化或至少一个阶段的纤维化改善）。在疗效分析中，第72周没有活检结果的患者被视为无应答者。

结果显示，elafibranor治疗组的应答率为19.2%，安慰剂组为14.7%。在关键次要终点的分析中，elafibranor组中有24.5%的患者至少有一个阶段的纤维化改善，而安慰剂组这一比例为22.4%。Elafibranor组均没有显示出具有统计学意义的显著影响。

图源：公司官网

与代谢参数相关的另一个关键次要终点，包括至少一个阶段的纤维化改善和代谢参数的变化（如非糖尿病患者的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、HOMA-IR和糖尿病患者的HbA1c），与安慰剂相比，elafibranor治疗组没有达到统计学意义的差异。

GENFIT首席执行官Pascal Prigent表示：“这项分析结果不仅对GENFIT团队，对患者和医疗护理人员来说都非常令人失望，因为NASH治疗领域一直存在大量未满足的医疗需求。在此前的NASH试验中，安慰剂的应答率一直徘徊在5％-9％之间，而此次试验安慰剂组患者为何出现如此高的应答率目前还没有明显的线索，我们团队正在积极审查完整的中期数据集，并将进行额外的分析，以更清楚地了解原因。公司计划在未来几个月与监管机构分享详细研究结果，并在监管机构的指导下，就RESOLVE-IT试验做出最终决定。”

Prigent在最新电话会议上还表示：“公司将继续按计划推进关于elafibranor的NIS4TM和3期临床PBC（原发性胆管炎）项目，这些项目独立于针对NASH的计划，NASH试验的失败并不能预示elafibranor在PBC中出现相同的结果。此外，公司还计划从业务发展的角度积极探索各种选择，可能收购新资产，以填补NASH计划留下的研发管线缺口。”

实际上在五年前，elafibranor在2期临床试验中也错过了相同的主要终点。当时，GENFIT将失败归咎于患者入组的失误以及研究站点设置过多。并且设计了3期临床的试验计划，将研究重点放在较晚期的NASH患者身上，这一变化曾让不少人对此研究表示出质疑。

Elafibranor是一种“first-in-class”过氧化物酶体增殖物激活受体α和δ（PPARα/δ）双重激动剂，其靶向核受体PPARα和PPARδ，这两种细胞内的蛋白质在细胞代谢中介导多种生理过程，包括脂肪代谢、葡萄糖代谢平衡、炎症反应等。Elafibranor的这种双重作用机制被认为是为了避免重蹈研究性药物seladelpar的“覆辙”，seladelpar是一种只针对PPARδ的药物，研发企业Cymabay已经停止其针对NASH和原发性硬化性胆管炎的研究，因为试验时的活检数据显示，接受该药物后一些患者出现肝脏受损。此外，elafibranor与其他PPAR受体激动剂还区别在于不会激活PPARγ受体，因此不会引起与PPARγ受体激活相关的毒副作用，如体重上升、浮肿、液体潴留，进而增加患者的心血管疾病风险。

尽管基于目前的3期试验结果，GENFIT很可能无法走向上市审批的途径，但数据分析可以确定elafibranor或在某些亚组患者上表现更好，这可以为该药物在较窄的患者群体中进行新的试验铺平道路。但是，如果进一步分析也看不到优势的话，elabiranor将成为NASH领域失败药物的新成员，在该领域折戟的项目已包括吉利德ASK1抑制剂selonsertib、诺华和Conatus的泛caspase抑制剂emricasan。

参考来源：

1、Genfit’s elafibranor en route to NASH graveyard with phase 3 flop

2、GENFIT: Announces Results from Interim Analysis of RESOLVE-IT Phase 3 Trial of Elafibranor in Adults with NASH and Fibrosis