加速COVID-19疫苗研发！药企之间通力合作至关重要

加速COVID-19疫苗研发，提高效率、避免资源浪费，需要能够全盘统筹临床试验的公共部门-私营部门合作与平台。

应对SARS-CoV-2，长久之计是成功研发出安全、有效、质量可控的疫苗，通过大规模接种积极预防，保护各个国家免受SARS-CoV-2危害。全球不同国家与地区对疫苗的具体需求，以及COVID-19流行具有地缘多样性广的特征，因此，需要多种有效的疫苗研发路径。生物技术公司与医药公司之间的通力合作至关重要。为有效预防SARS-CoV-2感染，有赖于有效的疫苗研发完整研发路径，因此，要求工业界、政府和学术界通力合作，优势互补，合作共赢。

加速研发速度：NIH推出ACTIV合作计划

今年4月，在抗击COVID-19大流行的紧急关头，美国国立卫生研究院（NIH）宣布，通过公共部门-私营部门合作模式（public-private partnership，PPP模式），在多个联邦研究机构与16家医药公司之间开展广泛合作，协调、加速COVID-19治疗药物和疫苗的研发。日前，福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、华盛顿大学医学与检验医学教授、HIV疫苗临床试验网络创始人Lawrence Corey医生，国家过敏症与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心John R. Mascola医生，NIAID所长Anthony Fauci医生，NIH院长Francis S. Collins博士，在Science杂志联名发表文章，详细介绍ACTIV计划，以及该计划覆盖的多个候选疫苗的研发进展。

这项名为ACTIV的合作计划，将建立一个将疫苗与候选药物置于优先地位的合作框架，通过有效的合作机制，简化临床试验、协调注册流程，全盘统筹、发挥优势、凝聚合力，实现快速应对COVID-19大流行和未来可能发生的大流行的目标。ACTIV计划采用同步平行的方式，同时为几种候选疫苗生成基本安全性和有效性数据，加速多个疫苗平台研发，加速实现疫苗获批和配送的目标。

ACTIV计划设置了4个快速通道关注领域，每个领域都将由一个由代表政府、行业和学术界的资深科学家组成的精干有力的工作组领导。对于每个快速通道，都有具体的细化措施落地。

数据来源：参考资料[3]，药明康德内容团队制图

目前，大家对针对SARS-CoV-2的保护性免疫应答细节还不得而知。来自感染SARS-CoV-1患者和最近感染SARS-CoV-2患者的数据，证明患者感染后会出现相对较高的免疫应答，尤其是针对介导病毒进入细胞的刺突蛋白的抗体应答。然而，对于防止后续再感染所需的免疫类型或水平的体内数据，以及相关保护的潜在持续时间，目前还缺乏了解。在SARS-CoV-1的动物模型中，用重组亚基蛋白与病毒、核酸-载体疫苗进行免疫接种，以及将中和抗体被动转移到刺突蛋白中，已证明对实验性感染具有保护作用。但保护免受感染，对病毒复制进行调节，以及改变疾病进程的终点有所不同。这些数据使大家乐观地认为，高免疫原性疫苗将保质保量地产生保护所需的抗体应答。但无论在动物挑战模型，还是在人冠状病毒疾病中，对于T细胞免疫在预防早期染病或改善中的作用，目前都缺乏了解。这些因素，是在疫苗研发中，不能只盯住一种疫苗的原因。

对于任何一种用于广泛接种的疫苗来讲，保证疫苗高度安全性是最为重要的目标。从理论上讲，如果接种存在缺陷的疫苗后，有可能会存在加重接种后感染SARS-CoV-2的风险。已有猫科动物感染冠状病毒的报道；同时，在一些SARS-CoV-1疫苗挑战动物模型中，也观察到了这一现象。这些临床前数据显示，与疫苗有关的呼吸疾病综合征加重，是由保护性差的抗体（产生免疫复合物沉积）与TH2辅助细胞偏向的免疫应答共同导致。有必要对疫苗诱导的免疫增强的潜在机制，以及最大程度减小这种风险的方法进行更为深入地探讨。因此，构建能够引发功能上有效的抗体的构象正确的抗原，至关重要。这是从发生在上世纪60年代末，接种福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的婴儿，发生疫苗诱导的下呼吸道疾病的事故中所汲取的重要教训。目前正在开发SARS-CoV-2感染的动物模型，预期通过这些动物模型，更好地了解保护相关的免疫应答。

临床和免疫终点

如何定义COVID-19疫苗有效性的主要终点，也需要讨论。最常提到的两种情况包括：（1）预防根据血清转化（又称阳转，seroconversion）所界定的感染，以及（2）预防具有临床症状的疾病，特别是改善疾病严重程度，包括需要高强度医疗照护的疾病发生频率；以及根据严格评价结果，出现住院人数减少的情况。这需要仔细评估疫苗接种对COVID-19疾病在年轻和年长人群，以及医疗照护服务不足的少数族裔中的各种流行病学和医疗环境中严重程度的影响。所有这些问题，都需要在这些初始有效性试验条件下予以评估。达到这些终点，也可能与群体基础上传播率降低有关。

据估计，COVID-19总病例中，无症状感染占20%至40%，因此，与减少疾病有关的主要终点，需要更多的登记者参与临床试验。初始有效性试验可能需要大量初始注册，同时持续监测血清学和临床终点。由于缺乏对发病率的准确认识，在制定血清学终点的临床试验方案时，会导致一定程度的复杂性，这是大家所面临的一个主要挑战。这种多试验策略的一个关键要求，是建立具有类似或相同的验证血清学试验的独立实验室，以便在多种疫苗产品和多种疫苗功效试验之间建立协调桥梁。应该要求在所有临床试验中，都使用这些实验室，或共享试验中的关键标本。正在对疫苗接种引起的免疫应答与感染引起的免疫应答区分开来的参数进行深入研究，目前迫切需要开发试验来解决这一问题。

需要从获益与风险的角度，综合评估疫苗有效性试验。SARS-CoV-2再暴露的可能性远远高于从社区传播中消失的SARS-CoV-1，因此需要对再暴露的潜在增强进行长期评估。这一要求，并未与根据上述终点批准相冲突；但是，应当对最初的疫苗队列进行更长时间的跟踪。由于在冠状病毒感染人群中，常能观察到免疫力下降，因此，需要继续深入探索临床和血清学终点的持久性。冠状病毒具有单链RNA基因组，突变率相对较高。尽管在SARS-CoV-2疫情的发展演变过程中，出现了一些遗传漂变，但至今为止，没有观察到刺突蛋白出现显著变异，尤其是对抗体中和很重要的区域；这样的情况，使得业界对目前设计的疫苗，有可能在未来6-12个月内有效对抗流行毒株，持谨慎乐观的看法。

数据来源：参考资料[2]，药明康德内容团队制图

▲参与ACTIV计划的机构 （数据来源：参考资料[3]，药明康德内容团队制图）

有建议认为，可开展设立对照的人体挑战试验，其中少数志愿者接种疫苗，随后使用SARS-CoV-2挑战。这样的实验，如果被设计用来定义潜在的免疫相关物或筛选出不那么有效的疫苗方法，可能会有实用价值。然而，在病理生理学和安全性方面，这种方法存在缺陷。虽然患有COVID-19的年轻健康个体的严重疾病或死亡风险相当低，但并不为零；到现在为止，还没有经过证明的疗法，能够拯救出现相关并发症的志愿者。按照设计，SARS-CoV-2挑战病毒株，会在大多数志愿者中引起轻症，因此可能无法重演在某些患者中观察到的肺病理生理学症状。此外，对年轻健康成年人的部分疗效不能预测携带与COVID-19疾病相关的主要辅因子的年长人群的类似疗效，也不能证明减少对主要易感人群的传播。这种实验是否值得继续下去，或者是否会对疫苗开发的时间表产生有益的影响，需要由一个由伦理学家、临床试验专家和疫苗开发专家组成的独立小组进行仔细的评估。

疫苗平台

令人鼓舞的是，多项疫苗开发工作进展迅速，几个主要的疫苗平台正在向临床评估推进。其中包括传统的重组蛋白、复制和非复制病毒载体，以及核酸DNA和mRNA方法。这些疫苗平台都各有其优势和局限。这些疫苗平台的重要特征，包括生产速度和生产灵活性，安全性和反应原性、体液和细胞免疫原性特征、免疫持续性、生产规模和成本、疫苗稳定性和冷链要求。没有任何一个疫苗或疫苗平台，能够单独满足全球需求，因此，采取多管齐下的战略方针，至关重要。

几家公司正在开发基于核酸的疫苗，包括Moderna、BioNTech/辉瑞、CuraVac（基于mRNA）和Inovio（基于DNA）。DNA疫苗和mRNA疫苗可以根据病毒序列快速生成，因此进展较快。目前，DNA的最佳免疫原性需要电穿孔或注射器递送装置，使得DNA可以进入细胞。mRNA疫苗使用脂质纳米颗粒来保护和递送mRNA，可以有效地作为免疫原的佐剂。但需要解决这些脂质纳米颗粒的可放大性及温度稳定性问题。尽管核酸疫苗的早期临床体验非常丰富，但还没有一种疫苗获得许可广泛运用。因此，尽管前进的道路不乏乐观的希望，但仍然存在一些不确定性，需要尽快评估这些产品的免疫原性和安全性，同时解决缺乏商业经验方面所面临的问题。

赛诺菲公司、Novavax公司正在开发的疫苗，采用传统重组蛋白技术表达刺突蛋白，对于这类疫苗，尽管建立生产所需的细胞系的时间比核酸疫苗要长，但在蛋白质和蛋白质颗粒疫苗方面，包括乙型肝炎、人巴氏病毒、水痘-带状疱疹和流感疫苗均已获批，同时具有稳健可靠的商业经验。蛋白质疫苗需要一种有效的佐剂，对于诱导TH1型免疫应答至关重要；然而，某些佐剂的可用性可能会受到限制。

病毒载体疫苗将受关注的病毒基因编码装进几个具有良好表征的载体之一，包括腺病毒（Ad）和水泡型口炎病毒（VSV）。最近证明复制缺陷型腺病毒26（rAd26），能够有效预防埃博拉病毒感染；强生公司正在开发针对COVID-19的rAd26。该平台具有大规模生产的潜力。对于可能出现的特异性病毒载体的预存免疫（preexisting immunity）可能减弱免疫原性的问题，需要在早期试验中加以解决。由牛津大学和阿斯利康公司开发的重组黑猩猩Ad载体（ChAdOx1）也进入了临床试验。类似版本的ChAd疫苗产品。已在之前的临床试验中进行了测试，证明具有安全性和免疫原性。VSV载体疫苗平台具有复制能力，因此能用单剂量诱导稳健可靠，并可能具有持久的免疫应答。默沙东公司生产的VSV埃博拉疫苗已获批，单剂量接种后非常有效，尽管这种疫苗在某些人群中的反应原性可能受限。这些不同的方法，为相关疫苗的大规模接种，提供了可放大生产的潜力。

多方战略协作

依据ACTIV公共部门-私营部门合作计划，NIH与同为卫生与公众服务部（HHS）属下的多家机构合作，包括食品与药品管理局（FDA）、疾病控制和预防中心（CDC）以及生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）；同时与其它的政府部门，包括国防部和退伍军人事务部；欧洲药品管理局（EMA）；以及来自学术界、公益组织、超过15家生物医药公司和NIH基金会的代表。这一开放式的论坛，能够使各方就疫苗试验设计、快速数据共享以及公共部门-私营部门之间的密切合作进行讨论和达成共识，快速、有效地开展疫苗疗效研究。大家正在形成一种共识，疫苗试验需要使用共同的独立实验室，或提供样品和数据，以便产生替代标志物（替代终点），最终加快审批和对有效性进行全面比较。应使用共同的伦理审查委员会（IRB）以及共同的跨试验数据和安全监测委员会（DSMB），协调针对所有开发者的监管框架，使监管机构和公众能够客观地评估不同路径之间的效果大小。随着候选疫苗准备进入1期临床，必须具体规划3期临床。尽管重点大部分都放在全美开展的试验上，但依据ACTIV方案建立的COVID-19预防网络具有全球重点，还必须与世界卫生组织（WHO）、防疫创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）和其它全球性的公益组织合作伙伴协调。

各方需要协调总体方案，以便能够对每种疫苗方法的相对有效性进行公开透明的评价。这种协调，最好通过诸如ACTIV等公共部门-私营部门合作伙伴关系来实现，以获得政府支持的中心实验室，以及独立的生物统计学家作为疗效试验的关键资源，提供一种标准化的方式，评估不同类型的疫苗的相关免疫应答。采取中心实验室方式，将增强定义疫苗保护相关性的能力，加快所有疫苗的审评审批，并定义实现保护性免疫的人群。相关数据应在公司之间共享，并提供给独立的统计学评估，以便及早评估保护的潜在替代标记物（替代终点），这将显著加快审评审批和配送。这些数据只能在规划疗效试验和执行相关协作时，通过早期协调和协作获得，使用参与协作的临床试验场所，通过共同的DSMB委员会监测这些有效性试验，独立统计学家实时获得跨临床试验数据，同时采用中心化的免疫监测实验室。疫苗开发过程中的这些创新，是实现进入临床试验的平台技术的快速开发所必需的。需要全球协力、全球合作和透明度，最大限度地提高及时向全球人口提供科学进步成果所需的速度、真实性和决策。所有这些计划的模式都已经被，如果大家希望在重返COVID-19疫情发生之前社交互动所需的时间轴上取得成功，快速实施这些想法至关重要。

放大，触达最终用户

生产接种所需的数亿至数十亿剂疫苗，需要凭借全世界的疫苗生产产能才能实现。尽管可以开发新技术和工厂来维持生产，但迫切需要为必要的生物制造基础设施提供资金支持，包括为用于配送的西林瓶装疫苗产品的灌装/整理工序提供资金支持。对于最终实现最终向个人和社区提供可用的疫苗而言，成本、配送系统、冷链要求和铺货率广泛的交货，都是的潜在限制环节。所有这些问题都需要参与医疗照护提供和经济运行的组织之间的全球合作。

要恢复到疫情发生之前的常态，研发能够有效预防的SARS-CoV-2疫苗是必由之举。为了实现这一目标，需要公共部门、私营部门与公益组织的所有资源，以长远的战略眼光，积极参与，共克时艰。通过ACTIV公共部门-私营部门合作伙伴关系和协作，协调在研疫苗的有效性试验，使得这些模式能够实现大家所期望的共同目标。