520临床试验日 我们正处于临床试验环境快速变化的年代！

文/April Chen

520，一年一度的“国际临床试验日”又到了，今年因为COVID-19全球疫情，临床试验的发展，无论是国际上还是中国，都面临着前所未有的挑战和机遇。

现代临床试验发展史

对照试验的开始：1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lind在索尔兹伯里号上，选了12名坏血病船员，分为六对，每对每天接受不同的饮食补充，例如一对中一人得到苹果酒，另一人则是海水，另一对中一个得到橙子，另一个拿到柠檬等，引入了对照试验的概念，成为了现代临床试验的起源，也将开始试验的这一天定为“国际临床试验日”。

安慰剂的应用：1863年，美国医生Austin Flint给13名风湿病患者服用草药提取物，而不是当时已经广泛使用的其他治疗药物，而后在他的书中描述这个研究“定期给予的，在我负责的病房中被称为风湿病安慰剂疗法，并且这种方式也获得了患者的信任”。

双盲对照试验：在1943–1944年，由英国医学研究理事会（MRC）策划了一项为研究棒曲霉素作为普通感冒的治疗方法的试验。在英国的11家工厂和3个邮局进行了首次多中心双盲试验，医生和患者都不知道正在使用哪种治疗方法。

保护受试者的权益：1964年世界医学协会（WMA）在赫尔辛基发表涉及人类的医学研究的伦理原则，即《赫尔辛基宣言》，宣言每隔几年修改一次，最近一次是在2013年。

图1 现代临床试验的发展

以患者为中心的临床试验

临床试验需要以患者为中心，了解患者需求，这样也才能开发出更能满足患者需求的新药。这一概念的起源可以追溯至30年前的艾滋病社会运动。

1987年代艾滋病患者因不满FDA对艾滋病过慢的治疗研究和药物批准速度，在美国纽约成立了艾滋病倡导组织ACTUP （AIDS Coalition to Unleash Power），开始在全球范围内接连领导各种AIDS游行示威，其中，1988年10月11日的反FDA示威成功使得FDA总部当天停工，反FDA示威游行8天后，FDA即出台新规定，承诺加快艾滋病药物的审评。而后，FDA开始在艾滋病药物的研究中听取患者的意见，成为“以患者为中心”的临床试验模式的开端。

在2012年FDA正式根据处方药使用者付费法案（PDUFA）建立了以患者为中心的药物开发计划，而后还鼓励加入患者代表作为顾问进入到药物审批的过程、开展以患者为中心的药物研发计划和颁布相关官方指导文件等。

去年10月，ICH对EE8临床试验总体考虑因素指导原则的第一次修订（R1），其中修订的最主要的内容就是鼓励增加患者在临床试验设计中的参与。而今除了药监官方外，各大药企也在通过与病患组织以建立患者咨询会等形式开始合作。

图2 FDA对患者参与制度建立的过程

临床试验平台的建立

为了提高临床试验的透明度，平等免费地让患者和相关研究人员访问临床试验信息，减少中低收入国家对临床试验的信息差距，并最终增强全球临床试验的科学证据基础的有效性和价值，WHO在2006年建立了WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）。

从全球角度来看，ICTRP的关键作用是提高全球信息透明度，并整合形成一个检索门户网站，为了实现这一目标，ICTRP希望增加能自建国家临床试验注册中心（符合WHO标准）的国家数量，或可通过强制执行政策，要求将临床试验在ICTRP上登记注册的国家/地区。

在2006年ICTRP成立之初，仅囊括了3个注册平台：英国的ISTCTN，澳洲和新西兰的ANZCTR和美国的ClinicalTrials.gov。现今已包括了18个国家或地区的临床试验注册平台，包括中国的Chictr.org.cn。

图3 截止2020年5月ICTRP构建的注册地区

扩大试验人群和真实世界研究

没有一项临床试验是完美的，数据的缺失或方案的偏离等因素都会使得临床试验结果难以代表更大患者人群的用药结局，扩大试验人群和真实世界研究（RWS）也许能更好的补足这一点。

FDA于去年9月和今年3月接连发布Master Protocols草案和富集设计指导原则，以鼓励扩大试验入组人群的多样性，尽可能纳入更多具有代表性的试验人群。

除此之外，基于RWS中具有相关性和可靠性数据而获得的真实世界证据（RWE）成为临床研究的新趋势，欧美等国家相关规范和鼓励政策，例如美国在2016年12月首先通过《21世纪治愈法案》，鼓励FDA采用RWE支持药物及医疗器械的审批决策。但在2020年1月7日，中国国家药监局首先颁布了关于RWE的专门原则《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，原则指RWE可以用于支持药品的审批，包括对新药注册上市的审批、已上市的药品变更说明书的审批、上市后再评价的审批、名老中医经验方及中药医疗机构制剂的审批。

2020年3月26日，中国药监局批准了内首个使用RWE而取得上市批准的医疗产品，艾尔建公司的“青光眼引流管”产品，通过临床真实世界证据进行人种差异评价。5月18日药监局发布了关于RWE支持儿童用药研究的指导原则征求意见稿，RWS的运用将会扩大，但也仍需监管机构、药企、医疗机构以及大数据平台各方合作支持。

中国临床试验监管环境

中国在过去的5年内，对临床试验的发展进行了很多改革，其中的一些改革包括：

优化临床试验审批程序方面，60天默认制，即审评机构自受理之日起60个工作日后，没有给出否定或质疑的审查意见即视为同意，申请人可按照递交的方案开展临床试验；

优化临床试验中心机构资格认定方面，取消了I期试验中心的限制，药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理，以便于有更多的医院能参与临床研究中；

将临床试验过程中的药物加快审评审批正式纳入《药品注册管理办法》中，以及更多临床试验规范性和技术性文件的颁布，例如在今年4月23日发布了新版《药物临床试验质量管理规范》，这是GCP自2003年9月1日发布后的第一次更新，同时CDE在今年5月份也陆续发布了临床试验数据递交、适应性设计等指导原则的征求意见稿。

自1747年以来，我们已经走了很长一段路，临床试验的方法、效率、技术和规模等都发生了巨大的变化，但不变的永远在为患者找寻更好的治疗方法。