“劫持”人体免疫系统！新冠病毒与其它病毒的明显差异

根据美国约翰-霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的统计，全球确诊COVID-19患者数已经超过500万人，接近33万人因此失去了生命。COVID-19之所以传播广泛，一个重要的原因是在感染者没有或只有轻微症状的时候就能够传播病毒。而它导致患者死亡的一个重要原因是所谓的“细胞因子风暴”。这指的是在新冠肺炎患者体内出现不受控制的过度炎症反应，它可以造成肺部和其它重要器官的损伤。那么，是什么原因导致了新冠肺炎患者在感染初期呼吸道中的病毒水平迅速升高，在重症患者中又会出现的过度炎症反应？

日前在顶尖科学期刊《细胞》上的一篇研究发现了新冠病毒与流感病毒，以及SARS病毒（SARS-CoV-1）在调控人体免疫反应方面的一个独特之处。这项研究的通讯作者之一，西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒学家Benjamin tenOever教授说：“我研究病毒20多年来没见到过这种情况。”这一发现，不但可能解释新冠肺炎患者出现细胞因子风暴的原因，而且指出治疗新冠肺炎患者的潜在策略。

消灭病毒的组合拳

解读这项研究还要从人体对病毒入侵的免疫反应说起。当病毒感染细胞并且在细胞中繁殖时，会触发细胞的预警系统。这些预警系统通过识别在细胞中出现的外来RNA片段，启动免疫系统的细胞免疫应答。细胞的先天免疫应答包括两个部分，第一个部分是分泌干扰素（interferon，IFN），包括I型干扰素（IFN-I）和III型干扰素（IFN-III）。这些细胞因子会刺激一系列干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这一信号通路的主要作用是抑制病毒的复制和增生。另一条部分是通过分泌趋化因子，招募身体中其它部位的白细胞增援参加与病毒的战斗。

这两个部分可以说是先天免疫系统抗击病毒入侵的组合拳，干扰素在病毒感染初期起到延缓病毒增殖的作用，而趋化因子招集的“后备队”能够帮助彻底消灭病毒。为了对抗免疫系统的防御机制，病毒也进化出了不同的应对方法。很多病毒自身的基因组中，就携带着同时抑制干扰素生成和趋化因子分泌的基因，从而减弱细胞对病毒入侵的免疫反应。

而在这项研究中，研究人员发现，新冠病毒在抑制细胞免疫反应方面与众不同，流感病毒和SARS病毒会同时抑制干扰素和趋化因子两条通路，而新冠病毒在抑制干扰素信号通路的同时，并没有抑制趋化因子介导的信号通路。

不平衡的细胞免疫反应

研究人员总共在4种不同模型中检测新冠病毒感染和其它呼吸道病毒感染造成的基因表达变化，它们分别是体外细胞培养模型，雪貂新冠病毒感染模型，去世新冠病毒感染者的肺部组织，和新冠病毒感染者的血清样本。在所有模型中，他们发现新冠病毒激发的基因表达有共同的特征：IFN-I和IFN-III激发的基因表达水平很低，然而多种趋化因子（包括CCL2， CCL8，IL-6等）的表达水平持续升高。

这种不平衡的免疫反应意味着在感染初期，由于干扰素表达缺失，新冠病毒的复制并没有得到抑制，导致大量病毒的产生，这些病毒在破坏肺部组织的同时，又会吸引更多促炎症的白细胞迁移到肺部。这可能是细胞因子风暴产生，以及新冠肺炎患者出现急性呼吸窘迫综合征的重要原因。

▲这一研究的图示摘要（图片来源：参考资料[1]）

新冠病毒抑制干扰素通路的机制

日前在预印本bioRxiv上发布的一项研究为新冠病毒如何有效抑制干扰素通路提供了线索。在这项研究中，日本的研究团队发现，新冠病毒基因组中的ORF3b基因与SARS病毒不同。新冠病毒的ORF3b基因上出现的一个突变让它们能够生成一个更短的ORF3b蛋白，然而这一只有22个氨基酸的蛋白抑制I型干扰素的效力比SARS病毒的ORF3b蛋白更强。

这些研究综合起来，表明新冠病毒具有比SARS病毒更强的抑制干扰素信号通路的能力。这让它们能够在感染早期迅速增殖，这与在新冠肺炎患者中很早就能观察到高水平的病毒相一致。这不但增强了感染者传染其它人的风险，而且会激发更强的炎症反应。而新冠病毒不抑制趋化因子反应的独特特征可以说为炎症反应“火上浇油”，让细胞因子风暴成为导致重症新冠肺炎患者死亡的重要原因。

那么，这些研究结果能否为开发治疗方法提供思路呢？

抗炎症药物和干扰素在治疗新冠肺炎方面的潜力

《细胞》上发表的研究的作者表示，由于过激的炎症反应是COVID-19的重要特征，应该聚焦于探索已经获批的抗炎症和免疫调节药物在治疗COVID-19患者的作用。这一思路正在临床试验中接受检验，包括IL-6抑制剂，JAK抑制剂等多种抗炎症药物治疗重症COVID-19患者的疗效目前在多项临床试验中接受评估。

而新冠病毒抑制干扰素生成的能力意味着在感染早期使用干扰素可能是防止患者病情恶化的有效策略之一。研究人员在体外实验中已经证明干扰素能够有效抑制新冠病毒的复制。日前在《柳叶刀》上发表的一项临床研究中，中国香港的研究团队发现，早期使用洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林+干扰素β-1b的三联疗法，与洛匹那韦/利托那韦相比，显著加快了病毒核酸检测转阴和症状改善，缩短了住院时间。研究人员在报告中指出以干扰素β-1b为基础的双重抗病毒疗法值得进一步研究。

在COVID-19疫情爆发初期，阻碍疫情响应的一个重要原因是我们对新冠病毒知道得太少了。随着科学家们对新冠病毒研究的进一步深入，我们期待这些从基础研究中获得的洞见能够转化为更有效的预防和治疗方法。

参考资料：

[1] Blanco-Melo, et al., (2020). Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026.

[2] ‘It’s something I have never seen’: How the Covid-19 virus hijacks cells. Retrieved May 21, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/21/coronavirus-hijacks-cells-in-unique-ways/

[3] Konno et al., (2020). SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179