诺华公布CD20单抗最新数据 88%多发性硬化症患者第二年无复发

内容来源：即刻药闻

5月27日，诺华（Novartis）宣布，来自临床3期ASCLEPIOS试验和临床2期APLIOS试验ofatumumab（奥法木单抗）的最新数据在欧洲神经病学学会（EAN）第六届会议上公布。数据继续证明ofatumumab（OMB157）是复发型多发性硬化症（RMS）患者的一种潜在新型治疗选择。今年2月24号，诺华宣布美国FDA和欧洲EMA已接受其人源化CD20抗体Arzerra（ofatumumab）治疗复发型多发性硬化症（RMS）患者的上市申请，FDA同时授予这一申请优先审评资格。

ASCLEPIOS I和II是两项设计相同、持续时间灵活（长达30个月）、双盲、随机、多中心的临床3期研究，旨在评价ofatumumab 20mg每月一次皮下注射与每日口服一次特立氟胺14mg片剂治疗成人RMS的安全性和疗效。ASCLEPIOS I和II研究入组了1882例MS患者，年龄在18-55岁之间，扩展残疾状态量表（EDSS）评分在0-5.52之间。试验结果显示，与特立氟胺相比，如ASCLEPIOS中所预先规定的荟萃分析，在3个月的残疾恶化（CDW）中，Ofatumumab显示相对风险降低34.4%（P=0.002）；在6个月的CDW中，Ofatumumab显示相对风险降低32.5%（P=0.012）。与特立氟胺相比，Ofatumumab显示其在第3个月的首次评估时降低了血清中的神经丝光（NfL）水平。治疗组间脑容量较基线变化的斜率无差异。在为期6个月证实的残疾改善事件指标中，观察到有利趋势，但未达到显著性。两个治疗组中严重感染和恶性肿瘤的发生率相似，总体而言，ofatumumab的安全性特征与特立氟胺相似。一项单独的事后分析显示，ofatumumab可能中止RMS患者的新疾病活动。结果显示，与特立氟胺相比，在第一年（0-12个月），使用ofatumumab获得NEDA-3（无复发、无MRI病变和无残疾恶化）的几率高3倍以上（47.0% vs 24.5%的患者; P<0.001）；而第二年（12-24个月）时，无疾病活动证据大于8倍（87.8% vs 48.2%; P<0.001）。ofatumumab是一种靶向CD20+B细胞的全人源抗体，总体疗效更优，安全性和耐受性良好，感染率与特立氟胺相似。

APLIOS研究是一项为期12周、开放标签的临床2期生物等效性研究，旨在确定ofatumumab每月皮下注射给药的B细胞耗竭发生情况，以及ofatumumab通过预充式注射器（用于ASCLEPIOS I和II）和自动注射笔皮下给药在RMS患者中的生物等效性。根据注射器械和注射部位（包括腹部和大腿）对患者进行随机分配。在12周内对B细胞耗竭进行了9次测量，并在基线和第4、8和12周评估了钆增强(Gd+)T1病灶计数。无论哪种注射装置或部位，每月20mg的ofatumumab皮下注射导致了快速、接近完全和持续的B细胞耗竭。首次注射后第7天，B细胞浓度<10个细胞/μL的患者比例>65%，第4周时为94%，之后持续>95%。第4、8和12周时，Ofatumumab的治疗使钆增强(Gd+)病灶的平均数分别从基线（1.5）降至0.8、0.3和0.1；相应时间点无钆增强(Gd+)病变的患者比例分别为66.5%、86.7%和94.1%。APLIOS试验的一项单独分析（n=284）显示，ofatumumab的治疗导致RMS患者的CD20+ B细胞和T细胞快速且持续耗竭。Ofatumumab清除了不同的B细胞和T细胞亚群，包括记忆B细胞和初始B细胞，以及已知表现出活化表型的T细胞亚群。然而，不表达CD20受体的CD3+ T细胞基本不受影响。

巴塞尔大学（University of Basel）医院教授Ludwig Kappos说：“实现无疾病活动证据（NEDA）被广泛认为是多发性硬化症治疗的一个重要治疗目标。这些数据表明，在RMS中通过靶向B细胞疗法阻止新的疾病活动是可能的。”诺华神经科学全球项目负责人Krishnan Ramanathan说：“这些结果令人鼓舞，支持了我们的信念，即如果获得批准，ofatumumab有可能显著改善RMS患者的生活。”

关于ofatumumab

奥法木单抗（Ofatumumab，OMB157）是一款全人源IgG1 kappa单克隆抗体，靶向CD20。该药物在美国上市已有十余年，以Arzerra®商品名销售，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。Ofatumumab最先由Genmab开发，并授权给GlaxoSmithKline，Novartis于2015年12月从GlaxoSmithKline获得了Ofatumumab在所有适应症（包括RMS）的权利。

诺华公司寻求扩展ofatumumab标签，用于治疗多发性硬化症。支持这项适应症扩展的依据，来自于两项3期临床研究的数据，相关数据显示，与使用特立氟胺治疗相比，使用ofatumumab治疗的患者，复发次数显著减少。临床前研究显示，Ofatumumab被认为通过结合CD20分子上的独特表位强效诱导B细胞裂解和缺失发挥作用。如临床前研究显示，ofatumumab的选择性作用机制和皮下给药允许精确递送至淋巴结，并可能保留脾中的B细胞。每月一次的ofatumumab给药也可以快速补充B细胞，并提供更多的灵活性。

关于多发性硬化症（MS）

MS通过炎症和组织丢失破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。MS在全球范围内约影响230万人，常表现为3种形式：原发性进展性MS（primary progressive MS，PPMS）、复发性缓解性MS（relapsing remitting MS，RRMS）和继发性进展性MS（secondary progressive MS，SPMS），SPMS由初始的RRMS病程发展而来，其特点是随时间推移出现躯体和认知改变，无论有无复发，导致神经系统残疾的进行性积累。大约85%的患者最初表现为复发型MS。